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第十章 抗菌藥

第十六節 抗真菌藥

考點一：常用抗真菌藥按化學結構分類及機制

(1)多烯類，如兩性霉素 B、制霉菌素;

(2)唑類，如咪唑類(酮康唑)、三唑類(伊曲康唑)等;

(3)丙烯胺類，如特比萘芬;

(4)棘白菌素類，如卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈;

(5)嘧啶類，如氟胞嘧啶;

(6)其他，如灰黃霉素、阿莫羅芬、利拉萘酯、環吡酮胺等。

考點二：侵襲性真菌病的藥物治療原則(2015年B型題，共2分)

(1)侵襲性念珠菌病：近期未用過唑類抗真菌藥且臨床情況穩定的念珠菌(光滑和克柔念珠菌除外)感染，首選氟康唑。

(2)曲霉菌病：曲霉菌治療：伏立康唑為首選，也可考慮兩性霉素 B(若考慮藥物存在毒副作用或腎損害時可選擇脂質體兩性霉素 B)治療。

(3)隱球菌病：隱球菌病是新生隱球菌所致的感染性疾病。隱球菌性腦膜炎是最常見的真菌性腦膜炎，可危及生命。隱球菌性腦膜炎的治療可選擇靜脈應用兩性霉素B聯合氟胞嘧啶治療2周后，再口服氟康唑8周，或直至培養轉陰性。

(4)組織胞漿菌病：伊曲康唑可用于治療免疫健全者的隱性非腦膜感染，包括慢性肺組織胞漿菌病;酮康唑是免疫健全者的另一可選藥物。對爆發性或嚴重感染，首選靜脈輸注兩性霉素B。

考點三：各類抗真菌藥物的特點(2015年B型題，2016年A型題，共5分)

1.多烯類——兩性霉素B、制霉菌素

多烯類藥可與真菌細胞膜上的麥角固醇結合，使細胞膜上形成微孔，從而改變細胞膜的通透性而致真菌死亡。

兩性霉B具有廣譜抗真菌活性和強大的殺真菌作用，對絕大部分真菌具有活性。靜脈滴注用于真菌性肺炎、心內膜炎、尿路感染等，鞘內注射用于真菌性腦膜炎，口服可用于腸道真菌感染。兩性霉素B的腎毒性較大，經改造，開發出了脂質體兩性霉素B。

制霉菌素對念珠菌屬的抗菌活性強，臨床用于念珠菌屬引起的消化道、口腔、陰道、皮膚等感染;也可作為術前預防真菌感染的用藥。

2.唑類——XX康唑

唑類抗真菌藥主要通過抑制真菌細胞膜重要成分麥角固醇的合成，使細胞膜屏障作用障礙而發揮抗真菌作用。

咪唑類包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、聯苯芐唑、舍他康唑、異康唑、盧力康唑等，目前均主要作為局部用藥。酮康唑為廣譜抗真菌藥，對多種表淺部和深部真菌均顯示活性;對肝藥酶影響較大，故不良反應和藥物相互作用較多。

三唑類包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等。臨床可用于多種表淺部和深部真菌感染，如皮膚真菌感染、指甲癬、陰道白色念珠菌病、胃腸霉菌感染等，以及白色念珠菌等引起的全身感染。

3.丙烯胺類——特比萘芬、布替萘芬、萘替芬

丙烯胺類抗真菌藥的作用機制為抑制真菌合成麥角固醇的關鍵酶——角鯊烯環氧酶，引起麥角固醇合成受阻，導致真菌細胞膜的屏障功能受損而產生抗真菌活性。本類的代表藥為特比萘芬，其對皮膚癬菌具殺菌效應;臨床作為皮膚癬菌病的首選。

4.棘白菌素類——卡泊芬凈、米卡芬凈

作用機制為造成真菌細胞壁中β-葡聚糖含量減少，引起細胞壁結構破壞，最終導致菌體破裂、死亡。本類藥物抗菌譜較廣，抗菌活性較強，對多種醫學上重要的念珠菌有殺菌效應，對曲霉則為抑菌活性;和其他抗真菌藥物之間無交叉耐藥，因此對唑類藥耐藥的真菌仍有效;耐受性好，不良反應少，藥物相互作用少。卡氏肺孢子菌包囊的細胞壁中含有β-1，3-D-葡聚糖合成酶，因此本類藥物對卡氏肺孢子菌包囊有效，但對滋養體無作用。哺乳動物細胞中不存在 β-1，3-D-葡聚糖，故藥物對宿主細胞無影響。

5.氟胞嘧啶

氟胞嘧啶可取代RNA中的尿嘧啶，干擾蛋白質的合成，同時可以阻斷胸腺嘧啶合成酶，從而抑制DNA合成。氟胞嘧啶對念珠菌屬、隱球菌屬和部分暗色真菌等有抗菌作用，因其極易產生耐藥性，極少單獨用藥，主要與兩性霉素B、氟康唑或伊曲康唑等聯合應用治療隱球菌病和深部念珠菌病。

6.灰黃霉素抗生素類

灰黃霉素抗生素類抗真菌藥有灰黃霉素、克念菌素、曲古霉素等。 對各種皮膚癬菌具有抑制作用，口服用于抗表淺部真菌感染，對深部真菌和細菌無效。灰黃霉素還有類似秋水仙堿和長春花堿類的作用，因而有抗炎效果。

考點四：抗真菌藥的典型不良反應

1.多烯類抗真菌藥：十分常見高熱(超過39℃)、寒戰;常見頭痛、疲乏、嗜睡、驚厥、全身酸痛;肝功能損害、腎功能損害。藥液外滲可引起血栓性靜脈炎。

2.咪唑類：①常見發熱、寒戰、畏寒、抑郁。②肝毒性。③靜脈注射速度過快可致心律不齊。

3.三唑類：①十分常見肝毒性(AST及ALT升高)。②常見視覺障礙、視覺光刺激感、視物模糊。

4.棘白霉素類：常見發熱、皮疹、皮膚潮紅、瘙癢、水腫、靜脈炎、支氣管痙攣、腹脹、腹瀉、脫水等。

5.氟胞嘧啶：骨髓造血功能抑制、再生障礙性貧血、堿性磷酸酶升高、血清膽紅素升高、接觸性皮炎;偶見肝毒性。

6.灰黃霉素抗生素類：十分常見頭痛、肝毒性、膽汁郁積性黃疸、剝脫性皮炎、紅斑性狼瘡樣綜合征、光敏反應、皮膚潮紅、瘙癢或色素沉著。

考點五：抗真菌藥的主要藥品

兩性霉素 B

【適應證】用于敏感真菌所致的深部真菌感染，如敗血癥、心內膜炎、腦膜炎(隱球菌及其他真菌)、腹腔感染(包括與透析相關者)、肺部感染、尿路感染和眼內炎等。

【注意事項】其含脂復合制劑適用于不能耐受注射用兩性霉素B引起的腎毒性或出現嚴重毒性反應的患者。

氟康唑

【適應證】(1)念珠菌病：口咽部和食管念珠菌感染;播散性念珠菌病，包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等;念珠菌外陰陰道炎。骨髓移植患者接受細胞毒類藥或放射治療時，預防念珠菌感染的發生。(2)隱球菌病：治療腦膜炎以外的新型隱球菌病或治療隱球菌腦膜炎時，作為兩性霉素B聯合氟胞嘧啶初治后的維持治療藥物。(3)球孢子菌病。(4)接受化療、放療和免疫抑制治療患者的預防治療。(5)可替代伊曲康唑用于芽生菌病和組織胞漿菌病的治療。

特比奈芬

【適應證】用于：(1)毛癬菌(紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、斷發癬菌、紫色毛癬菌和疣狀毛癬菌等)、狗小孢子菌和絮狀表皮癬菌等引起的皮膚、頭發和甲的感染。(2)各種癬病(體癬、股癬、手足癬和頭 癬等)以及念珠菌(白色念珠菌等)引起的皮膚酵母菌感染。(3)皮霉菌引起的甲癬(甲真菌感染)。

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