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第十章 抗菌藥

第十五節 抗結核分枝桿菌藥

考點一：抗結核病藥物的分類

根據療效、毒副作用和患者耐受情況，把抗結核病藥物分為第一線和第二線兩大類。

第一線抗結核藥：異煙肼、利福平及其類似物、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素;

第二線抗結核藥：新一代氟喹諾酮類藥物(如莫西沙星、左氧氟沙星)、對氨基水楊酸、環絲氨酸、卷曲霉素、阿米卡星、卡那霉素等。

考點二：抗結核分枝桿菌藥的作用特點(2016年B型題，2017年B型題，共2分)

1.鏈霉素：跨膜能力差，不易透過細胞膜，主要對細胞外結核分枝桿菌有效;本品不易透過血-腦屏障，故對結核性腦膜炎效果較差;不易透入纖維化、干酪化及厚壁空洞病灶內;不易透過血-腦屏障，對結核性腦膜炎效果較差;易產生耐藥性，不良反應多。

2.異煙肼：選擇性作用于結核分枝桿菌，對靜止期結核桿菌有抑制作用，對繁殖期結核桿菌有殺滅作用，因其穿透性強，故對細胞內外的結核桿菌均有作用，是全效殺菌劑。

機制：抑制分枝菌酸的合成，從而使細菌細胞喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。異煙肼選擇性抗結核分枝桿菌而對其他微生物幾乎無作用。

異煙肼為目前治療各種類型結核病的首選藥，常與其他抗結核藥合用，單用適用于結核病的預防。

3.利福平：為利福霉素的人工半合成衍生物，其抗菌譜較廣，對結核桿菌和麻風桿菌作用強;繁殖期和靜止期均有效，低濃度抑菌，高濃度殺菌;穿透力強，對細胞內、外結核桿菌均有作用。對多種革蘭陽性球菌，特別是耐藥金黃色葡萄球菌具有強大抗菌作用。

機制：特異性抑制敏感微生物的DNA依賴性RNA多聚酶，阻礙其mRNA 的合成，而對人細胞的此酶則無影響。

4.吡嗪酰胺：抗菌作用在酸性環境中較強。

機制：能進入含有結核桿菌的巨噬細胞，并滲入結核菌體，菌體內的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉化為吡嗪酸而發揮作用。

單用產生耐藥性。常采用低劑量、短療程與其它藥聯合。

5.乙胺丁醇：僅對生長繁殖期結核桿菌有效，對靜止期細菌幾乎無影響，對其他微生物幾乎無作用。

機制：與二價離子Mg2+結合，干擾細菌RNA的合成。

6.對氨基水楊酸鈉：抗菌譜極窄，僅對細胞外結核菌有抑制作用。

考點三：抗結核分枝桿菌藥的典型不良反應(2017年A型題，共1分)

1.異煙肼：主要為肝臟毒性(輕度一過性肝損害如AST及ALT升高、黃疸等)及周圍神經炎(多見于慢乙酰化者，且與劑量有明顯關系)，加用維生素B6雖可減少毒性反應，但也可影響療效。其他毒性反應如興奮、欣快感、失眠、喪失自主力、中毒性腦病或中毒性精神病則均屬少見，視神經炎及萎縮等嚴重毒性反應偶有報道。

2.利福平：(1)在療程最初數周內，少數患者可出現肝臟轉氨酶AST及ALT升高、肝腫大和黃疸，大多為無癥狀的AST及ALT一過性升高。老年人、酗酒者、營養不良、原有肝病或其他因素造成肝功能異常者較易發生。(2)大劑量間歇療法后偶可出現“流感樣癥候群”，表現為畏寒、寒戰、發熱、不適、呼吸困難、嗜睡及肌肉疼痛等，發生頻率與劑量大小及間歇時間有明顯關系。

3.吡嗪酰胺：常見關節痛(由于高尿酸血癥引起，常輕度，有自限性);發生率較少的有發熱、乏力或軟弱、眼或皮膚黃染(肝毒性)、畏寒。

4.乙胺丁醇：常見視物模糊、眼痛、紅綠色盲或視力減退、視野縮小，視力變化可為單側或雙側。球后神經炎少見畏寒、關節痛(趾、踝、膝關節)、關節表面皮膚發熱發緊感(急性痛風、高尿酸血癥)。罕見皮疹、發熱等過敏反應，以及麻木，針刺感、燒灼痛或手足軟弱無力(周圍神經炎)。

考點四：抗結核病藥物的禁忌癥與藥物相互作用

(一)禁忌證

1.異煙肼：妊娠期。

2.利福平：肝功能嚴重不全、膽道阻塞者和妊娠初始3個月內婦女禁用。

3.乙胺丁醇：視神經炎者、酒精中毒者、年齡≤13歲者;妊娠及哺乳期。

4.吡嗪酰胺：兒童。

(二)藥物相互作用

1.異煙肼：①利福平與異煙肼合用時可增加肝毒性;②異煙肼為維生素B6的拮抗劑，可增加維生素B6經腎排出量，因而可能導致周圍神經炎，服用異煙肼時維生素B6的需要量增加。

2.利福平

(1)對氨基水楊酸鹽可影響本品的吸收，導致其血漿藥物濃度減低;如必須聯合應用時，兩者服用間隔至少6h。

(2)促進雌激素的代謝，降低口服避孕藥的作用，改用其他避孕方法。

3.吡嗪酰胺：與別嘌醇、秋水仙堿、丙磺舒、磺吡酮合用，可增加血尿酸濃度而降低上述藥物對痛風的療效。

4.對氨基水楊酸鈉：可增強抗凝血藥的作用。

考點五：結核病治療的原則

結核治療的原則是“早期、聯合、規律、全程、適量”。

1.早期：及早用藥。

2.適量：最大療效、最小毒副作用，根據不同病情及不同個體規定不同給藥劑量。

3.提倡聯合用藥：至少應同時使用3種藥物。

4.規律：每日1次或每周2～3次間歇用藥，不可隨意更改或停藥。

5.全程：短程化療通常為6～9個月。徹底治療，避免病程遷延，誘發耐藥性。

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