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第八章 主要組織相容性抗原

　　1.掌握MHC、HLA抗原、MHC限制性的概念。

　　2.掌握MHC I、II類分子的細胞分布、結構與功能，特別是其在免疫識別中的作用。

　　3.熟悉人類HLA復合體的染色體定位及基因結構。

　　4.了解MHC的多態性及其遺傳學特點。

　　5.了解HLA在醫學實踐中的意義。

　　·決定組織相容性的抗原——組織相容性抗原(histocompatibility antigen)

　　·凡能引起強而迅速排斥反應的抗原——主要組織相容性抗原(major histocompatibility antigen)

　　·MHC分子不僅決定了機體的組織相容性，也參與了免疫細胞的發育、分化，以及外源性和內源性抗原的處理，加工和提呈，在免疫應答和免疫調節中發揮重要作用。

　　主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex, MHC)：編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基因群。

　　人類主要組織相容性抗原稱為人白細胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)，人類的MHC稱為HLA復合體。

　　第一節 MHC的基因組成及定位

　　HLA復合體：HLA基因復合體位于人第六號染色體短臂6p21.31

　　特點：多基因性

　　按定位和特點分為三個區：HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ、HLA-Ⅲ

　　1. HLA-Ⅰ類基因

　　經典HLA-Ⅰ類基因(a型)： ·包括B、C、A三個座位

　　·具有高度多態性

　　·編碼HLA-I類分子異二聚體的重鏈(α鏈)

　　非經典HLA-Ⅰ類基因(b型)： ·包括E、F、G

　　·多態性有限

　　2. HLA-II類基因

　　經典HLA-Ⅱ類基因： ·包括DP、DQ、DR三個座位

　　·具有高度多態性

　　·各座位均有A、B基因之分，分別編碼HLA-Ⅱ類分子α鏈和β鏈

　　非經典HLA-Ⅱ類基因：

　　·包括DM、DO、蛋白酶體亞單位β8、9、抗原加工相關轉運體(TAP)、TAP結合蛋白基因·編碼產物參與抗原加工轉運

　　3. HLA-Ⅲ類基因

　　·位于Ⅰ類基因和Ⅱ類基因之間

　　·編碼補體(C2、C4、Bf)、細胞因子(TNF-α、LT)、熱休克蛋白(HSP70)等

　　第二節 HLA復合體的遺傳特征

　　·高度多態性·單元型遺傳·連鎖不平衡

　　(一) 高度多態性

　　多態性(polymorphism )：指在一組隨機婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產物。

　　·兩個等位基因產物的表達具有共顯性(co-dominant)特點，即同源染色體對應座位上的兩個等位基因皆得到表達。

　　MHC多態性的產生及其生物學意義

　　·產生機制：1、MHC復合體通過基因突變、基因重組、基因轉換等機制導致其基因結構發生變異，產生新的等位基因。2、變異、自然選擇、遺傳 3、遺傳積累

　　·生物學意義：種群生存

　　群體水平實現對免疫應答的調控

　　無血緣關系人群尋找MHC表性完全相同的供者——難

　　(二) 單元型遺傳

　　·HLA單元型(haplotype)：同一條染色體上緊密連鎖的HLA各等位基因的組合。·MHC基因型·MHC表型

　　(三) 連鎖不平衡

　　連鎖不平衡(linkage disequilibrium)：兩個或兩個以上基因座位的等位基因，出現在一條染色體上的幾率高于或低于隨機出現的頻率。

　　第三節 MHC分子

　　(一)MHC分子的結構和分布

　　1、HLAⅠ類分子的結構：

　　·由重鏈(α鏈)和輕鏈(β2m)組成·α1α2結構域是決定Ⅰ類分子多態性的基礎，并共同構成抗原肽結合槽·肽結合槽兩端閉合，可容納8~11個氨基酸殘基·α3高度保守，是與CD8分子結合的部位

　　HLAⅠ類分子的分布

　　·分布于所有有核細胞表面·密度不一·滋養層細胞不表達經典Ⅰ基因，但高表達HLA-E、G(NK細胞和部分CTL細胞表面抑制性

　　受體的專一性配體)，在母胎耐受中起重要作用

　　MHCⅠ類分子呈遞抗原

　　·呈遞抗原類型：內源性抗原(來自細胞內)·識別細胞：CD8+T細胞

　　2. HLA II類分子的結構

　　·由α鏈和β鏈組成·α1 β1是決定Ⅱ類分子多態性的基礎，并共同形成抗原肽結合槽·結合槽可容納13~17個氨基酸殘基·β2是CD4分子結合的部位

　　HLAⅡ類分子的分布

　　·主要表達于專職APC(B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞)，也可表達于活化的T細胞和胸腺

　　上皮細胞

　　·IFN-γ可誘導MHC Ⅱ類分子表達

　　·非經典Ⅱ類基因(HLA-DM、DO)表達于細胞內，在外源性抗原加工、處理中發揮重要作用

　　MHCⅡ類分子呈遞抗原

　　·呈遞抗原類型：外源性抗原(來自細胞外)

　　·識別細胞：CD4+T細胞

　　(二) MHC的生物學功能

　　1. 作為抗原提呈分子參與適應性免疫應答

　　MHC 分子是參與抗原加工、處理和提呈的關鍵分子。

　　MHC限制性：TCR在識別抗原決定簇的時候還必須識別MHC分子，CD8+T細胞受MHC Ⅰ類分子限制， CD4+T細胞受MHC Ⅱ類分子限制。

　　作為共受體的CD4、CD8分子還要分別于MHCⅡ類分子β2和Ⅰ類分子的α3結合

　　2. 參與T細胞在胸腺中的選擇、分化以及中樞性自身耐受的建立

　　·陽性選擇

　　·陰性選擇

　　3. 參與調節NK細胞活性

　　4. 參與對免疫應答的遺傳控制

　　·MHC分子決定個體疾病易感性的差異:不同型別MHC編碼不同MHC分子，對特定抗原的識別和應答能力和強度不同。

　　第三節 HLA與臨床醫學

　　·HLA與器官移植

　　·HLA與疾病的關聯

　　·HLA分子的異常表達與疾病

　　·HLA與親子鑒定和法醫學

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