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第七章 藥效學

第一節　藥物的基本作用

一、藥物的作用

藥效學：研究藥物對機體的作用和作用機制，以及藥物劑量與效應之間關系的科學。

藥物作用：藥物與機體生物大分子相互作用所引起的初始作用，是動因。

藥理效應：機體反應的具體表現，是繼發于藥物作用的結果。體現先后順序：先作用后效應。

藥物作用有選擇性，有高低之分。

藥物對受體作用的特異性與藥理效應的選擇性不一定平行。

藥物的選擇性具有相對性，有時與劑量有關，如小、中、大劑量的阿司匹林。

藥物在不同器官的同一組織，可產生不同效應。如腎上腺素對瞳孔產生散大效應，對骨骼肌、血管平滑肌產生舒張效應，對內臟平滑肌產生收縮效應。

藥物作用分局部作用和全身作用。

二、藥物的治療作用

藥物的治療作用：患者用藥后所引起的符合用藥目的，達到防治疾病的作用。

根據治療效果，分對因治療和對癥治療。

1.對因治療：用藥后能消除原發致病因子，治愈疾病的藥物治療。

如使用抗生素殺滅病原微生物，達到控制感染性疾病;鐵制劑治療缺鐵性貧血等屬于對因治療。

注：補充體內營養或代謝物質不足，稱為補充療法(替代療法)，也屬對因治療。

2.對癥治療：用藥后能改善患者疾病的癥狀。

如應用解熱鎮痛藥降低高熱患者的體溫，緩解疼痛;硝酸甘油緩解心絞痛;抗高血壓藥降低患者過高的血壓等屬于對癥治療。

臨床實踐應遵循“急則治其標，緩則治其本”的原則，有時應“標本兼治”。

對因治療比對癥治療重要，但對癥治療雖然不能根除病因，但對疾病的治療不可缺少。

判斷標準：能否取得根除疾病的效果。若能，對因;不能，對癥。

第二節　藥物的劑量與效應關系

一、藥物的作用

量效關系：藥物劑量與效應的關系。在一定劑量范圍內，藥物的劑量(或濃度)增加或減少時，其效應隨之增強或減弱，兩者間有相關性。

藥物量效之間的函數關系用曲線表示。

以藥理效應強度為縱坐標，劑量或濃度為橫坐標，得到直方雙曲線(非量-效曲線)。將濃度或劑量改用對數值作圖，則呈現典型的S形曲線(量-效曲線)。

整體動物試驗，以給藥劑量表示;

離體實驗，以藥物濃度表示。

藥理效應按性質可分為量反應和質反應。

量反應：藥理效應的強弱呈連續性量的變化，可用數或量或最大反應的百分率表示。例如血壓、心率、尿量、血糖濃度等，研究對象為單一的生物個體。

質反應：藥理效應不隨藥物劑量或濃度的增減呈連續性量的變化，而為反應的性質變化，一般以陽性或陰性、全或無的方式表示，如存活與死亡、驚厥與不驚厥、睡眠與否等，研究對象為一個群體。

(一)斜率

在效應大約16%至84%區域，量效曲線幾乎呈一直線，其與橫坐標夾角的正切值，稱為量效曲線的斜率。斜率大的藥物，藥量微小的變化，即可引起效應的明顯改變;反之亦然。

斜率大小在一定程度上反映臨床用藥的劑量安全范圍。

聯想到上坡，坡陡峭，不安全，但上升快(藥效急);坡平緩，安全，但上升慢(藥效緩)。

(二)最小有效量

最小有效量(閾劑量)：引起藥理效應的最小藥量。

最小有效濃度(閾濃度)：引起藥理效應的最低藥物濃度。

注意換個說法，意思不變：剛剛能引起藥理效應的藥量或濃度。

(三)最大效應(Emax)或效能

在一定范圍內，增加藥物劑量或濃度，其效應強度隨之增加，但效應增至最大時，繼續增加劑量或濃度，效應不能再上升，此效應為一極限，稱最大效應或效能。

效能反映藥物的內在活性。

聯想到人的身高，到了一定年齡，再也不能長個兒了。效能就是S形曲線的最高點。比效能，就是比S形曲線的個頭。

(四)效價強度

用于作用性質相同的藥物之間的等效劑量或濃度的比較，指能引起等效反應(一般采用50%效應量)的相對劑量或濃度，值越小則強度越大。

聯想到百米跑，同樣的距離，用時最短的就是最能跑的選手。所以，數值越小，就越能跑，效價強度

(五)半數有效量(ED50)

引起50%陽性反應(質反應)或50%最大效應(量反應)的濃度或劑量，分別用半數有效量(ED50)及半數有效濃度(EC50)表示。

表示藥物的藥效。數值越大，表明藥效越差;數值越小，表明藥效越強。

如效應指標為死亡，則稱半數致死量(LD50)。表示藥物的毒性。數值越大，藥物的毒性越小;數值越小，毒性越大。聯想到見血封喉的毒藥，一點點人就死了，毒性很大。

如果是50%試驗動物出現中毒(Toxic)的量，則稱半數中毒量(TD50)。

治療指數(TI)：LD50/ED50。聯想到LED燈，所以是LD50/ED50，LD50在上，ED50在下。表示藥物的安全性，數值越大越安全。

但，治療指數大的藥物不一定安全，因為量效曲線與毒效曲線的首尾仍可能出現重疊，即ED95可能大于5%的中毒死亡量(LD5)。

聯想：安全的藥物，最好是起效劑量和中毒劑量之間離得越遠越好，中間有個安全窗，緩沖帶。

第三節　藥物的作用機制與受體

一、藥物的作用機制

藥物作用：藥物小分子與機體生物大分子的相互作用，引起機體生理生化功能的改變。

藥物與機體結合的部位，即藥物作用的靶點。

已知靶點涉及受體、酶、離子通道、核酸、補充體內物質、理化性質、影響生理活性物質及其轉運體、免疫系統(環孢素、左旋咪唑)、非特異性作用等。

二、藥物作用與受體

(一)受體的概念和性質

1908年，Ehrlich首先提出受體的概念。

受體是一類介導細胞信號轉導功能的大分子蛋白質。

配體：能與受體特異性結合的物質。二者高識別。

內源性配體：體內存在與受體結合的生理功能調節物質。

外源性配體：能與受體特異性結合的藥物等外來物質。

配體充當第一信使角色。

受體的性質：5項，多吃靈芝可以特別飽。

1.飽和性：數量有限，產生最大效應;

2.特異性：高度識別力，立體選擇性;

3.可逆性：結合可逆，少數共價鍵結合，不可逆;

4.靈敏性：低濃度發揮作用，如乙酰膽堿;

5.多樣性：受體亞型。

(二)藥物與受體相互作用學說

1.占領學說：效能大的藥物只需要占領少部分受體，即可產生最大效應，不需占領全部受體。

2.速率學說：藥物作用主要取決于藥物與受體結合及分離的速率，而與藥物占領受體量無關。

3.二態模型學說：活化態和失活態兩種狀態的受體，可相互轉化，處于動態平衡。激動藥與活化態受體親和力大，結合產生效應。

(三)受體的類型 ，四大類型(三膜一核)

1.G蛋白偶聯受體

與鳥苷酸結合調節蛋白相偶聯的受體。G蛋白是細胞外受體和細胞內效應分子的偶聯體。

2.配體門控的離子通道受體

N-膽堿受體、興奮性氨基酸受體、γ-氨基丁酸受體等。分配體門控型和電壓門控型離子通道。

3.酶活性受體

位于細胞膜上的受體，被激活后直接調節蛋白磷酸化。主要有酪氨酸激酶受體和非酪氨酸激酶受體。

4.細胞核激素受體

位于細胞核的受體(細胞內受體)。

(四)受體作用的信號轉導

1.第一信使

第一信使是指多肽類激素、神經遞質、細胞因子及藥物等細胞外信使物質。

大多數第一信使不能進入細胞內，而與靶細胞膜表面的特異受體結合，激活受體而引起細胞某些生物學特性的改變。

2.第二信使：細胞膜上蓋一二三四環。

最早發現的第二信使是環磷酸腺苷(cAMP)，還有環磷酸鳥苷(cGMP)、二酰基甘油(DG)和三磷酸肌醇(IP3)及PGs、Ca2+、廿碳烯酸類和一氧化氮(NO)等。NO：既有第一信使特征，也有第二信使特征。

3.第三信使

第三信使是指負責細胞核內外信息傳遞的物質，包括生長因子、轉化因子等。

(五)藥物與受體相互作用的動力學和藥物分類

1.藥物與受體相互作用的動力學

藥物與受體結合服從質量作用定律：

(D：藥物，R：受體，DR：藥物受體復合物，E：效應)

藥物和受體結合產生效應，不僅要有親和力，還要有內在活性。兩藥親和力相等，其效應取決于內在活性強弱;當內在活性相等時，則取決于親和力的大小。

內在活性用α表示，0≤α≤100%。

完全激動藥，α=100%;

部分激動藥雖與受體有較強的親和力，但內在活性α<100%，量效曲線高度(Emax)較低。

2.藥物分類

(1)激動藥：與受體既有親和力，又有內在活性，能與受體結合，并激活受體而產生效應。

完全激動藥：親和力和內在活性(α=1)都很高;

部分激動藥：親和力高，內在活性不強(0<α<1);

反向激動藥：有些藥物(如苯二氮艸(卓)類)對失活態的受體親和力大于活化態。

(2)拮抗藥：雖具有較強的親和力，但缺乏內在活性(α=0)，故不能產生效應;但由于占據一定數量受體，反而可拮抗激動藥的作用。

部分拮抗藥：有些藥物以拮抗作用為主，但還有一定的激動受體的效應。

拮抗藥分競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥。

激動藥與受體的結合可逆，競爭性拮抗藥可與激動藥互相競爭與相同受體結合，產生競爭性抑制作用;增加激動藥的濃度使其效應恢復到原先單用激動藥時的水平，使激動藥的量效曲線平行右移，但其最大效應不變，這是競爭性抑制的重要特征。

拮抗參數(pA2)：表示競爭性拮抗藥與受體的親和力，大小反映競爭性拮抗藥對其激動藥的拮抗強度。

(六)受體的調節

受體的調節方式有脫敏和增敏兩種類型。

受體脫敏：在長期使用一種激動藥后，組織或細胞受體對激動藥敏感性和反應性下降的現象。

據產生機制不同，受體脫敏分同源脫敏和異源脫敏。

同源脫敏：只對一種類型受體激動藥的反應下降，而對其他類型受體激動藥的反應性不變。

異源脫敏：受體對一種類型激動藥脫敏，而對其他類型受體的激動藥也不敏感。所有受影響的受體有一個共同的反饋調節機制，或受調節的是它們信號轉導通路上的某個共同環節。

受體增敏與受體脫敏相反，因長期應用拮抗藥或激動藥水平降低，造成受體數量或敏感性提高。如高血壓患者長期應用β受體拮抗藥普萘洛爾時，突然停藥，由于β受體的敏感性增高而引起“反跳”現象，導致血壓升高。

若受體脫敏或增敏僅涉及受體數量或密度的變化，則分別稱為受體下調或上調。

第四節　影響藥物作用的因素

影響藥物作用的因素：藥物因素和機體因素。

藥物因素：藥物的性質、質量、特性，還有給藥劑量、給藥途徑、給藥時間、療程，合并用藥與藥物相互作用等。

機體因素：患者年齡、性別、種族、患者病理、精神狀況及遺傳因素等。

一、藥物方面的因素

耐受性：機體連續多次用藥后，其反應性會逐漸降低，需要加大藥物劑量才能維持原有療效。

機制：藥物誘導肝藥酶，加速了自身代謝;連續用藥使受體數量下調，對藥物的反應性降低;機體調節機制產生適應性變化等。

快速耐受性：多數藥物的耐受性是逐漸產生，但也有少數藥物在短時間內，應用幾次后很快產生耐受。如麻黃堿靜脈注射3～4次后，其升壓作用即消失，口服用藥2～3天后平喘作用也可消失。

交叉耐受性：化學結構類似或作用機制相同的藥物之間，機體對某藥產生耐受性后，又對另一藥物的敏感性也降低，如乙醇和巴比妥類。

耐藥性或抗藥性：病原微生物對抗菌藥物的敏感性降低、甚至消失。

多藥耐藥性：由一種藥物誘發，而同時對其他多種結構和作用機制完全不同的藥物產生交叉耐藥，致使治療失敗。至今為止，還沒有一種藥物能完全避免耐藥。

藥物依賴性：某些藥物連續用藥后，可使機體對藥物產生生理的或心理的或兼而有之的一種依賴和需求。

典型的是阿片類、可卡因、大麻及某些精神藥物。依賴性可分為身體依賴性(又稱生理依賴性)和精神依賴性(又稱心理依賴性)。

戒斷綜合征：中斷用藥后可產生一種強烈的癥狀或損害。采用逐漸減量停藥。

二、機體方面的因素

(一)生理因素

1.年齡

14歲以下為兒童劑量，14～60歲間為成人劑量，60歲以上為老人劑量。

兒科藥理學：研究兒童用藥規律的藥理學分支學科;

老年藥理學：研究老人用藥規律的藥理學分支學科。

2.體重與體型

給藥劑量依據體表面積計算，體重因素+體型因素。

3.性別

女性用藥應考慮“四期” ，即月經期、妊娠期、分娩期和哺乳期。

圍生期藥理學：研究妊娠、分娩、哺乳期藥物與機體(母子)相互作用規律的藥理學分支學科。

(二)精神因素

病人的精神因素包括精神狀態和心理活動。約占35～40%。

(三)疾病因素

1.心臟疾病;2.肝臟疾病;3.腎臟疾病;4.胃腸疾病;5.營養不良;6.酸堿平衡失調：影響藥物在體內的分布;7.電解質紊亂。

(四)遺傳因素

藥物遺傳學或遺傳藥理學：研究遺傳因素影響藥物作用的學科。

遺傳基因的差異是構成藥物反應差異的決定因素。

主要表現：種屬差異、種族差異、個體差異和特異質反應。

1.種屬差異

不同種屬動物(包括人類)對同一藥物的作用和藥動學有很大差異。新藥試驗趨向于采用所謂“老師式“的動物。

2.種族差異

人群乙酰化轉移酶分兩種：快乙酰化型和慢乙酰化型，黃種人多快乙酰化型，白種人多慢乙酰化型。

3.個體差異

源自藥物代謝酶的遺傳多態性。人群藥物代謝表現為弱代謝型和強代謝型。

高敏性：有些個體對藥物劑量反應非常敏感，即在低于常用量下藥物作用表現很強烈。

低敏性或耐受性：有些個體需使用高于常用量的劑量，方能出現藥物效應。

4.特異質反應

某些個體對藥物產生不同于常人的反應，與其遺傳缺陷有關，稱為特異質反應。缺乏高鐵血紅蛋白還原酶者不能服用硝酸酯類和磺胺類藥物。

(五)時辰差異

時辰因素指機體內生物節律變化對藥物作用的影響。研究生物節律與藥物作用之間關系的學科稱為時辰藥理學，又稱為時間藥理學。

(六)生活習慣與環境

飲食對藥物的影響主要表現在飲食成分、飲食時間和飲食數量。一般藥物應在空腹時服用。

第五節　藥物相互作用

一、聯合用藥與藥物相互作用

1.聯合用藥

聯合用藥：同時或間隔一定時間內使用兩種或兩種以上的藥物。

意義：①提高藥物的療效;②減少或降低藥物不良反應;③延緩機體耐受性或病原體產生耐藥性，縮短療程，從而提高藥物治療作用。

2.藥物相互作用

藥物相互作用：作用加強或作用減弱。

作用加強：療效提高，和/或毒性加大;

作用減弱：療效降低，和/或毒性減輕。

藥物相互作用可能有三種方式：

①體外藥物相互作用;

②藥動學方面藥物相互作用;

③藥效學方面藥物相互作用。

二、藥動學方面的藥物相互作用

藥動學過程包括吸收、分布、代謝和排泄四個環節。

(一)影響藥物的吸收

口服是最常用的給藥途徑。藥物在胃腸道吸收時相互影響的因素：pH的影響;離子的作用;胃腸運動的影響;腸吸收功能的影響;間接作用。

(二)影響藥物的分布

表現為相互競爭血漿蛋白結合部位，改變游離藥物比例;或改變組織分布量，從而影響消除。

1.競爭血漿蛋白結合部位

結合型藥物有以下特性(木頭人)：①不呈現藥理活性;②不能通過血-腦屏障;③不被肝臟代謝滅活;④不被腎排泄。只有游離型藥物才能起藥物作用。

2.改變組織分布量

(三)影響藥物的代謝

1.酶的誘導：酶誘導使受影響藥物的作用減弱或縮短。

酶誘導劑的記憶：兩坨米黃泥水，家里有騾同馬。利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、螺內酯、灰黃霉素、水合氯醛、尼可剎米、格魯米特、甲丙氨酯。

注解：兩坨指苯妥英鈉、苯巴比妥，米指格魯米特，黃指灰黃霉素，泥指尼可剎米，水指水合氯醛;家指甲丙氨酯，里指利福平，有指誘導劑，騾指螺內酯，同指撲米酮，馬指卡馬西平。

2.酶的抑制：酶被抑制的結果使另一藥物的代謝減慢，因而加強或延長其作用。酶抑制劑的記憶：西安兩三縷硝煙，派兵在紅梅倚坐。胺碘酮、丙米嗪、哌醋甲酯、甲硝唑、紅霉素、咪康唑、氯丙嗪、氯霉素、西咪替丁、異煙肼、三環類抗抑郁藥。

注解：西安城墻上看到兩三縷硝煙，派士兵在城墻的紅梅樹下倚坐。西指西咪替丁，安指胺碘酮，兩縷指氯霉素和氯丙嗪，三指三環類抗抑郁藥，硝指甲硝唑，煙指異煙肼;派指哌醋甲酯，兵指丙米嗪，在指吩噻嗪類藥物，紅梅指紅霉素，倚指抑制劑，唑指咪康唑。

(四)影響藥物的排泄

藥物從腎臟排泄的途徑：

1.腎小球濾過

2.腎小管分泌

3.腎小管重吸收

三、藥效學方面的藥物相互作用

一種藥物增強或減弱另一種藥物的藥理學效應，而對藥物血藥濃度無明顯影響。

按各種方式的作用結果分：協同作用和拮抗作用。

(一)藥物效應的協同作用

兩藥同時或先后使用，可使原有的藥效增強，稱為協同作用，包括相加、增強和增敏。

相加作用：兩藥合用效應是兩藥分別作用的代數和。

增強作用：兩藥合用的作用大于單用作用之和;或一種藥物無效應，卻可增強另一種藥物的作用。

增敏作用：某藥可使組織或受體對另一藥敏感性增強。

(二)藥物效應的拮抗作用

1.生理性拮抗：兩個激動藥分別作用于生理作用相反的兩個特異性受體。組胺與腎上腺素，二者合用發揮生理性拮抗作用。

2.藥理性拮抗：當一種藥物與特異性受體結合后，阻止激動劑與其結合。

四、藥物相互作用的預測

藥物相互作用的預測方法：

>>體外篩查;

>>根據體外代謝數據預測;

>>根據患者個體情況預測。

下一頁為例題

練習題

例題【最佳選擇題】

關于藥物作用和藥理效應的特點，不正確的是

A.具有選擇性

B.使機體產生新的功能

C.具有治療作用和不良反應兩重性

D.藥理效應有興奮和抑制兩種基本類型

E.通過影響機體固有生理、生化功能而發揮作用

『正確答案』B

『答案解析』藥物可以調節機體原有功能不能使機體產生新功能。

例題【最佳選擇題】

屬于對因治療的藥物作用方式是

A.胰島素降低糖尿病患者的血糖

B.阿司匹林治療感冒引起的發熱

C.硝苯地平降低高血壓患者的血壓

D.硝酸甘油緩解心絞痛的發作

E.青霉素治療腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎

『正確答案』E

『答案解析』青霉素治療腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎根除了病因屬于對因治療，其他選項不能治愈疾病均是對癥治療。

例題【最佳選擇題】

A、B、C三種藥物的LD50分別為20、40、60mg/kg;ED50分別為10、10、20mg/kg，其安全性大小順序應為

A.A>C>B

B.B>C>A

C.C>B>A

D.A>B>C

E.C>A>B

『正確答案』B

『答案解析』治療指數(TI)：LD50/ED50，三個藥物的治療指數分別是2、4、3，所以選B。

例題【配伍選擇題】

A.LD50

B.ED50

C.LD50/ED50

D.LD1/ED99

E.LD5/ED95

1.治療指數

2.半數有效量

3.半數致死量

『正確答案』C、B、A

『答案解析』治療指數(TI)：LD50/ED50;半數有效量(ED50)、半數致死量(LD50)。

例題【多項選擇題】

甲藥LD50和ED50分別為20mg/kg與2mg/kg，而乙藥分別為30mg/kg與6mg/kg，下述評價正確的有

A.甲藥的毒性較強，但卻較安全

B.甲藥的毒性較弱，因比較安全

C.甲藥的療效較弱，但較安全

D.甲藥的療效較強，但較不安全

E.甲藥的療效較強，且較安全

『正確答案』AE

『答案解析』LD50越大毒性越小，甲藥毒性大，ED50越小療效越好，甲藥療效強;治療指數(TI)：LD50/ED50，兩個藥物治療指數分別是10、5，所以甲藥較乙藥安全。

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