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第11章 常用藥物的結構特征與作用

第五節 循環系統疾病用藥

考點一：抗心律失常藥(2016年C型題，共3分)

抗心律失常藥物在臨床上主要使用鈉通道阻滯劑、鉀通道阻滯劑和β受體拮抗劑。

【抗心律失常藥歸類】

Ⅰ類：鈉通道阻滯劑

ⅠA：適度阻滯鈉通道——奎尼丁

ⅠB：輕度阻滯鈉通道——美西律、利多卡因

ⅠC：強度阻滯鈉通道——普羅帕酮

Ⅱ類：β受體阻滯劑——普萘洛爾

Ⅲ類：鉀通道阻滯劑——胺碘酮

1.鈉通道阻滯劑

根據對鈉離子通道阻滯程度的不同，鈉通道阻滯劑分ⅠA、ⅠB、ⅠC三類。

(1)ⅠA類抗心律失常藥：對鈉離子通道具有適度的阻滯能力。代表藥物：奎尼丁。

奎尼丁

【結構】從金雞納樹皮中提煉出來的生物堿，是抗瘧藥物奎寧的立體異構體。奎尼丁分

子中有兩個氮原子，其中，喹啉環上氮原子堿性強，可成鹽，口服用藥易吸收。

(2)ⅠB類抗心律失常藥：對鈉離子通道具有輕度的阻滯能力。代表藥物：美西律。

鹽酸美西律

【結構】結構類似利多卡因，醚鍵代替酰胺鍵，穩定性更好。

【作用】抗心律失常、局麻雙重作用。主要用于急、慢性心律失常，如室性早搏，室性心動過速，心室纖顫及洋地黃中毒引起的心律失常。

【代謝】需監測尿液pH(尿中重吸收);需監測血藥濃度(治療窗窄)。

(3)ⅠC類抗心律失常藥：對鈉離子通道具有強大的阻滯能力，能減低去極化最大速率，對APD無影響。代表藥：普羅帕酮。

普羅帕酮

【結構】具有R、S兩個旋光異構體，其藥效和藥動學存在顯著差異。兩者均有鈉通道阻滯作用，在阻斷β受體方面，S-型異構體活性是R-型的100倍。

【代謝】代謝物主要為5-羥基普羅帕酮和N-去丙基普羅帕酮，均有生理活性。

2.鉀通道阻滯劑

胺碘酮

【結構】苯并呋喃，甲酮，二碘苯基。

【代謝】主要代謝物為N-脫乙基胺碘酮，有相似活性。胺碘酮及其代謝物結構中含有碘原子，進一步代謝較困難，易于在體內產生積蓄，長期用藥導致心律失常。胺碘酮結構與甲狀腺素類似，含有碘原子，可影響甲狀腺素代謝。

3.β受體拮抗劑

(1)β腎上腺素受體拮抗劑抗心律失常藥的構效關系

1)β受體拮抗劑藥物分為芳氧丙醇胺類和苯乙醇胺類。

關鍵藥效團：側鏈上均含有帶羥基的手性中心。

2)側鏈手性中心的活性構型，苯乙醇胺類與β受體激動劑的一致，即 R 構型左旋體為活性構型。在芳氧丙醇胺類中，S 構型(左旋體)的拮抗劑的作用大于其 R 對映體。

(2)代表藥

1)芳氧丙醇胺類

①普萘洛爾

【結構】芳環為萘核。S-異構體具有強效的β受體阻斷作用;臨床應用其外消旋體。

【作用】非選擇性的β受體阻滯劑，阻斷β1受體和β2受體。普萘洛爾游離堿的親脂性較大，主要在肝臟代謝，因此肝損害患者慎用。脂溶性大，易透過血腦屏障，產生中樞效應。

②其他芳氧丙醇胺類：選擇性β1受體拮抗劑

美托洛爾(倍他洛克，具有4-甲氧乙基取代芳氧丙醇胺結構)、倍他洛爾、比索洛爾(對支氣管和血管平滑肌的β1受體有高親和力，不影響呼吸道阻力和β2受體調節的代謝效應;無明顯的負性肌力效應)。

2)苯乙醇胺類

拉貝洛爾

【結構】具有α1、β1和β2拮抗活性。2個手性碳原子。S，S和R，S兩個異構體無活性;S，R構型是α1受體阻斷劑;R，R構型為地來洛爾，不產生體位性高血壓，因有肝臟毒性而撤市。

【作用】目前臨床應用4個異構體的外消旋體。拉貝洛爾因同時具有α1和β受體的阻斷活性，不會顯著地改變心率和心輸出量，臨床用于治療原發性高血壓。

索他洛爾：強效非選擇性β拮抗劑，無內源性擬交感活性或膜穩定活性。

考點二：抗心絞痛藥(2015年C型題，2016年A型題，共3分)

1.硝酸酯類

臨床常用硝酸酯類抗心絞痛藥主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸異山梨酯及其代謝產物單硝酸異山梨酯以及甘露六硝酯。

(1)硝酸甘油

【性質】有揮發性，因硝酸酯類化合物具有爆炸性，本品不宜以純品形式放置和運輸。

【代謝】舌下含服起效快，可避免首過效應。在體內代謝生成1，2-二硝酸甘油酯，1，3-硝酸甘油酯等。

(2)硝酸異山梨酯

【結構】異山梨醇的2位、5位二硝酸酯。有穩定型和不穩定型兩種晶型，藥用穩定型。

【性質】遇熱易爆炸(共性)，效果比硝酸甘油更顯著，持續時間長。

【作用】本品為血管擴張藥，用于緩解和預防心絞痛。擴張血管平滑肌作用效果比硝酸甘油更顯著，持續時間長。

【代謝】很快被代謝生成2-單硝酸異山梨醇酯和5-硝酸異山梨醇酯，兩者均有抗心絞痛活性。

(3)單硝酸異山梨醇酯

【結構】是異山梨醇的 5-單硝酸酯。

【代謝】是硝酸異山梨酯在體內活性代謝物，作用時間長，其水溶性增大，副作用降低。

共性：硝酸酯類藥物具有爆炸性，不宜以純品形式放置和運輸。硝酸酯類藥物連續用藥后會出現耐受性。

2.鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯劑按結構分四類：

①二氫吡啶類：硝苯地平、尼群地平、非洛地平、氨氯地平、尼莫地平

②芳烷基胺類：維拉帕米

③苯硫氮䓬類：地爾硫䓬

④三苯哌嗪：桂利嗪

(1)1,4-二氫吡啶類

【構效關系】

①1，4-二氫吡啶環是該類藥必需藥效團，且N1上不宜帶有取代基。

②4位常常為苯環，環上都有取代基。硝苯地平2位硝基，尼群、尼莫3位硝基，氨氯地平2位氯，非洛地平2,3位氯。

③3，5位上羧酸酯很重要，不相同就有手性碳，除了硝苯地平都是手性碳。

④2，6位上都為甲基，但氨氯地平2位是氨基醚。

【此類共性】

①光催化歧化反應→硝基苯吡啶/亞硝基苯吡啶(有毒)。

②相互作用：不宜與柚子汁同服(影響地平代謝)。

③有首過效應(除尼索地平外)。

1)硝苯地平

【結構】對稱結構的二氫吡啶類藥物，4位無手性碳。

【作用】用于治療冠心病，緩解心絞痛。硝苯地平適用于各種類型的高血壓。

2)尼群地平

【結構】1，4-二氫吡啶環上連接的兩個羧酸酯的結構不同，4位碳原子具手性。臨床用外消旋體。

【作用】本品為選擇性作用于血管平滑肌的鈣通道阻滯劑，對冠狀動脈的選擇性更強，降壓作用溫和而持久。

3)非洛地平

【作用】為選擇性鈣離子拮抗藥，主要抑制小動脈平滑肌細胞外鈣內流，選擇性擴張小動脈，對靜脈無此作用。不引起體位性低血壓;對心肌亦無明顯抑制作用。臨床用于治療高血壓，可單用或與其他降壓藥合用。

4)氨氯地平

【結構】分子中1，4-二氫吡啶環的2位甲基被2-氨基乙氧基甲基取代，3，5位羧酸酯的結構不同，4位碳原子具手性，產生兩個光學異構體，臨床用外消旋體和左旋體。

【代謝】生物利用度接近100%，吸收不受食物影響，血藥濃度穩定。

5)尼莫地平

【作用】易通過血腦屏障，選擇性擴張腦血管，對抗腦血管痙攣，增強腦血管流量，對局部缺血有保護作用。用于預防和治療蛛網膜下出血后腦血管痙攣所致的缺血性神經障礙、高血壓和偏頭痛等。

(2)芳烷基胺類

維拉帕米

【結構】分子中含有手性碳原子，右旋體比左旋體的作用強，現用外消旋體。

【性質】呈弱堿性，化學穩定性良好，甲醇溶液不穩定。

【代謝】主要代謝物為N-脫甲基化物。去甲維拉帕米保持了大概20%母體活性，并且能夠達到甚至超過母體的穩定血藥濃度。

(3)苯硫氮䓬類

地爾硫䓬

【結構】分子結構中有兩個手性碳原子，具有四個立體異構體，D-順式異構體(2S、3S異構體)活性最高。

【作用】高選擇性鈣離子通道阻滯劑，具有擴張血管作用。

考點三：抗高血壓藥(2016年A型題，2017年X型題，共2分)

1.血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑

基于化學結構可將 ACE抑制劑分成三類：含巰基的ACE抑制劑、含二羧基的ACE抑制劑和含磷酰基的ACE抑制劑。

ACE抑制劑可單獨使用或與其他藥物聯用。特別適用于患有充血性心力衰竭、左心室功能紊亂或糖尿病的高血壓患者。ACE抑制劑副作用多，最主要的副作用是引起干咳。

(1)卡托普利

【結構】兩個手性羰，含巰基的ACE抑制劑的唯一代表，巰基可與酶中的鋅離子有效結合，為關鍵藥效團，但會產生皮疹和味覺障礙;由于巰基的存在，卡托普利易被氧化，能夠發生二聚反應形成二硫鍵;卡托普利分子中含有脯氨酸片段，也是產生藥效的關鍵藥效團。

(2)依那普利

【結構】雙羧基ACE抑制劑藥物的代表，分子中含三個手性中心，均為S構型。

【作用】依那普利是前體藥物，口服給藥后在體內水解代謝為依那普利拉。依那普利拉是一種長效的血管緊張素轉化酶抑制劑，抑制血管緊張素Ⅱ的生物合成，導致全身血管舒張，血壓下降。

(3)賴諾普利

【結構】結構中含堿性的賴氨酸基團取代了經典的丙氨酸殘基;且具有兩個沒有被酯化的羧基。賴諾普利和卡托普利是當前唯一使用的兩個非前藥的ACE抑制劑。

(4)貝那普利(七元環)、雷米普利(雙五元環)

【作用】含雙羧基的 ACE 抑制劑，是前藥，酯水解生成羧酸，產生活性。

(5)福辛普利

【結構】含磷酰基的 ACE 抑制劑。

【作用】體內代謝生成福辛普利拉而發揮作用，是前藥。

2.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

(1)氯沙坦

【結構】分子中含四氮唑取代聯苯和咪唑環結構。

【性質】①四氮唑結構呈酸性，可成鉀鹽;②代謝產物羥甲基氧化成甲酸，活性更強。

【作用】第一個血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，無干咳副作用。

(2)纈沙坦

【結構】不含咪唑環的AⅡ受體拮抗劑，作用稍高于氯沙坦，分子中的酰胺基與氯沙坦的咪唑環上的N為電子等排體，與受體形成氫鍵。

【作用】用于各類輕、中度高血壓，尤其對ACE抑制劑不耐受的患者。

(3)厄貝沙坦

【結構】缺乏氯沙坦中羥基的螺環化合物，但與受體結合的親和力卻是氯沙坦的10倍。

【作用】治療原發性高血壓，合并高血壓的2型糖尿病腎病的治療。

(4)替米沙坦

【結構】分子中不含四氮唑基的AⅡ受體拮抗劑，酸性基團為羧酸。

【作用】是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體1(AT1型)拮抗劑，與AT1受體(已知的血管緊張素Ⅱ作用位點)具有較高親和性。替米沙坦是該類藥物中半衰期最長(達24h)、分布體積最大(達500升)的藥物。用于治療原發性高血壓。

(5)坎地沙坦酯

【結構】與替米沙坦均為含苯并咪唑環的AⅡ受體拮抗劑。

【代謝】坎地沙坦酯是前藥，在體內迅速、完全代謝成活性化合物坎地沙坦。

考點四：調節血脂藥(2015年A型題，2017年A型題，共2分)

1.羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

HMG-CoA還原酶抑制劑的基本結構：

【他汀類共性】①主要降低膽固醇(TC);②副作用：肌肉疼痛或橫紋肌溶解，特別是西立伐他汀;③必需結構：3，5-二羥基羧酸(內酯必須水解生效)

【分類】天然及半合成改造藥物：洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀;人工全合成藥物，氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。

(1)洛伐他汀

【代謝】體外無HMG-CoA還原酶抑制作用，進入體內后內酯環水解為3，5-二羥基戊酸才表現出活性。3，5-二羥基戊酸與其關鍵藥效團十氫化萘環間，存在乙基連接鏈，洛伐他汀有8個手性中心，若改變手性中心的構型，將導致活性的降低，但十氫化萘環上酯側鏈的立體化學對活性影響不大。

【作用】競爭性抑制HMG-GoA還原酶，選擇性高，能顯著降低LDL水平，并能提高血漿中HDL水平。臨床用于治療高膽固醇血癥、混合型高脂血癥及缺血性腦卒中的防治。

(2)辛伐他汀

【結構】比洛伐他汀十氫萘環側鏈多一個甲基取代基，使其親脂性略有提高，辛伐他汀的活性比洛伐他汀略高。

(3)普伐他汀

【結構】洛伐他汀內酯環開環成3，5-二羥基戊酸，十氫萘環3位羥基取代甲基所得。

【作用】普伐他汀比洛伐他汀具有更大的親水性，減少了藥物進入親脂性細胞，對肝組織選擇性更好，從而減少洛伐他汀偶爾出現的副作用。

(4)氟伐他汀

【結構】第一個通過全合成得到的他汀類藥物，吲哚環替代洛伐他汀分子的雙環，內酯環打開與鈉成鹽后得到氟伐他汀鈉。

【代謝】氟伐他汀水溶性好，口服吸收迅速而完全，與蛋白結合率較高。

(5)阿托伐他汀

【結構】全合成HMG-CoA還原酶抑制劑，吡咯環替代洛伐他汀分子的雙環，具有開環的二羥基戊酸側鏈。

【作用】用于各型高膽固醇血癥和混合型高脂血癥;也可用于冠心病和腦卒中的防治。本品可降低心血管病的總死亡率，亦適用于心肌梗死后不穩定型心絞痛及血管重建術后。

(6)瑞舒伐他汀

【結構】全合成的他汀類藥物，其分子雙環部分改成了多取代的嘧啶環。

【作用】本品適用于經飲食控制和其他非藥物治療仍不能適當控制血脂異常的原發性高膽固醇血癥或混合型血脂異常癥。

2.苯氧乙酸類藥物

苯氧乙酸類降血脂藥物主要降低甘油三酯，此類藥物可明顯的降低VLDL，并可調節性的升高HDL的水平及改變LDL的濃度。苯氧乙酸類藥物的基本結構：

(1)氯貝丁酯

【結構】苯氧乙酸類藥物代表藥物，其結構可分為芳基和脂肪酸兩部分。結構中的羧酸或在體內可水解成羧酸的部分是該類藥物具有活性的必要結構。

(2)非諾貝特

【結構】苯氧乙酸，異丙酯，苯環的4位是4-氯苯甲酰基，非諾貝特整個分子的脂溶性略大。

【作用】非諾貝特在體內迅速代謝成非諾貝特酸而起降血脂作用。具有明顯的降低膽固醇，甘油三酯和升高HDL的作用。臨床上用于治療高脂血癥，尤其是高甘油三酯血癥、混合型高脂血癥。

(3)吉非羅齊

【作用】非鹵代的苯氧戊酸衍生物，能顯著降低甘油三酯和總膽固醇，主要降低VLDL，而對LDL的影響較少，但可提高HDL。

(4)苯扎貝特

【結構】游離羧酸，含Cl

【作用】降低甘油三酯的作用比降低膽固醇為強，也使HDL升高。此外，本品尚可降低血纖維蛋白原。臨床上用于治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合型高脂血癥。

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