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第11章 常用藥物的結(jié)構(gòu)特征與作用

第一節(jié) 精神與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病用藥

考點(diǎn)一：鎮(zhèn)靜與催眠藥(2015年B型題，2016年A型題，2017年A型題，共3分)

1.苯二氮䓬類藥物

苯并二氮䓬類的基本結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)含有A、B、C三個(gè)環(huán)，其基本結(jié)構(gòu)藥物是地西泮。

構(gòu)效關(guān)系

(1)A環(huán)：7位引入吸電子取代基，活性增強(qiáng)，吸電子越強(qiáng)，作用越強(qiáng)，其次序?yàn)镹O2>Br>CF3>Cl，如硝西泮和氯硝西泮活性均比地西泮強(qiáng)。

(2)B環(huán)：地西泮體內(nèi)代謝時(shí)在3位上引入羥基可以增加其分子的極性，易與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外。3位羥基衍生物可保持原有藥物的活性，臨床上較原藥物更加安全，如奧沙西泮。

(3)C環(huán)：5位上的苯環(huán)取代是產(chǎn)生藥效的重要基團(tuán)之一，無苯基取代的化合物沒有鎮(zhèn)靜催眠活性。5位苯環(huán)的2'位引入體積小的吸電子基團(tuán)如F、Cl可使活性增強(qiáng)。如氟西泮 (氟安定)和氟地西泮等。

唑吡坦

(4)1，4-苯二氮䓬的1，2位并上三唑環(huán)，代謝穩(wěn)定性增加，與受體的親和力提高，活性顯著增加。如艾司唑侖、阿普唑侖和三唑侖，活性比地西泮強(qiáng)。

2.非苯二氮䓬類

(1)唑吡坦

【結(jié)構(gòu)】咪唑并吡啶類

(2)佐匹克隆

【結(jié)構(gòu)】吡咯烷酮類，含有一個(gè)手性中心，有旋光性，其5-S-(+)異構(gòu)體為艾司佐匹克隆。

【作用】右旋異構(gòu)體艾司佐匹克隆具有很好的短效催眠作用，而左旋體無活性且易引起毒副作用。

考點(diǎn)二：抗癲癇藥物

1.巴比妥類及相關(guān)藥物

(1)巴比妥類的基本結(jié)構(gòu)：

環(huán)丙二酰脲(又稱巴比妥酸)的衍生物。

作用：5位雙取代，增加脂溶性、降低酸性，產(chǎn)生活性。巴比妥酸本身無活性。

巴比妥類藥物的代謝：代謝方式主要是經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化，其中包括5位取代基的氧化、N上脫烷基、2位脫硫、水解開環(huán)等。

(2)代表藥

1)苯巴比妥

【結(jié)構(gòu)】5-乙基，5-苯基丙二酰脲。

【作用】5位取代基為芳烴或飽和烷烴,作用時(shí)間長。

2)戊巴比妥、司可巴比妥

【結(jié)構(gòu)】5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴，中、短效型催眠藥。

3)硫噴妥

【結(jié)構(gòu)】2位碳上的氧原子以其電子等排體硫取代，脂溶性增加。

【作用】易透過血腦屏障，起效很快，持續(xù)時(shí)間很短，超短效巴比妥。

4)苯妥英鈉

【結(jié)構(gòu)】乙內(nèi)酰脲類,5,5-二苯基

【作用】本品的代謝具有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”特點(diǎn)。抗驚厥作用強(qiáng)。

2.二苯并氮䓬類藥物

(1)卡馬西平

【結(jié)構(gòu)】二苯并氮雜䓬類

【作用】最初用于治療三叉神經(jīng)痛。主要用于苯妥英鈉等其他藥物難以控制的癲癇大發(fā)作、復(fù)雜的部分性發(fā)作或其他全身性發(fā)作。

(2)奧卡西平

【結(jié)構(gòu)】卡馬西平的10-酮基衍生物。

【作用】可阻斷腦內(nèi)電壓依賴性的鈉通道，有很強(qiáng)的抗癲癇活性。

考點(diǎn)三：抗精神病藥物(2016年A型題，共1分)

1.吩噻嗪類

吩噻嗪類藥物的基本結(jié)構(gòu)為：

(1)吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系

①2位吸電子基團(tuán)，活性增強(qiáng)：三氟丙嗪

②10位側(cè)鏈氮雜環(huán)(哌嗪最強(qiáng))：(氟)奮乃靜

③長鏈脂肪酸酯類前藥：庚氟奮乃靜(作用時(shí)間延長)

(2)吩噻嗪類共性

①錐體外系反應(yīng);光毒反應(yīng)(避免日光照射)

②吩噻嗪母核易氧化變紅：注射液需加入抗氧劑(對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C)。

(3)代表藥

1)鹽酸氯丙嗪

【結(jié)構(gòu)】吩噻嗪母核

【性質(zhì)】在日光照射下皮膚會(huì)產(chǎn)生紅疹，稱為光毒化過敏反應(yīng)。

【作用】治療以興奮癥為主的精神病，主要副作用是錐體外系作用。

2)奮乃靜

【結(jié)構(gòu)】氯丙嗪10位丙基側(cè)鏈的二甲氨基換成羥乙基哌嗪。

其它同氯丙嗪

2.其他三環(huán)類藥物

(1)噻噸類(硫雜蒽類)

氯普噻噸

【結(jié)構(gòu)】吩噻嗪環(huán)上10位氮原子用碳取代，與側(cè)鏈以雙鍵相連，故有幾何異構(gòu)體存在。順式(cis-，Z 型)異構(gòu)體的活性大于反式(trans-，E型)異構(gòu)體。

【作用】對精神分裂癥和神經(jīng)官能癥療效較好、作用比氯丙嗪強(qiáng)，毒性也較小。

【噻噸類構(gòu)效關(guān)系】

A.珠氯噻醇——側(cè)鏈羥乙基哌嗪取代

B.氟哌噻噸——2位CF3，側(cè)鏈羥乙基哌嗪

【活性】氟哌噻噸>珠氯噻醇>氯普噻噸

(2)二苯并二氮䓬類

氯氮平

【結(jié)構(gòu)】二苯并二氮䓬類，將吩噻嗪分子的硫原子以甲亞胺基取代得到。

類似藥物：氯噻平(二苯并硫氮䓬類);洛沙平(氯噻平“S”→“O”)、阿莫沙平(洛沙平去甲基)。

3.其他結(jié)構(gòu)藥物

(1)利培酮

【作用】運(yùn)用駢合原理設(shè)計(jì)的非經(jīng)典抗精神病藥物。

【代謝】活性代謝產(chǎn)物帕利哌酮和N-去烴基衍生物，均具有抗精神病活性。原藥半衰期只有3h，但主要活性代謝物帕利哌酮的半衰期長達(dá)24h。

(2)帕利哌酮

【結(jié)構(gòu)】利培酮的氧化生成羥基的活性代謝物，存在手性中心，藥用外消旋體。

(3)齊拉西酮：駢合原理設(shè)計(jì)的非經(jīng)典抗精神病藥物。

考點(diǎn)四：抗抑郁藥(2015年B型題，2016年X型題，2017年A型題，共3分)

1.去甲腎上腺素(NE)重?cái)z取抑制劑

具有抑制去甲腎上腺素重?cái)z取的作用。

(2)阿米替林

【結(jié)構(gòu)】具有雙苯并稠環(huán)共軛體系并且側(cè)鏈含有脂肪族叔胺結(jié)構(gòu)，屬于二苯并環(huán)庚二烯類抗抑郁藥。

【性質(zhì)】對日光較敏感，易被氧化，故需避光保存。

【代謝】阿米替林的活性代謝產(chǎn)物去甲替林，抗抑郁作用比丙咪嗪強(qiáng)。

(3)多塞平

【結(jié)構(gòu)】二苯并?嗪衍生物。氧的引入使三環(huán)不對稱，導(dǎo)致形成兩個(gè)幾何異構(gòu)體：E型和Z型。多塞平是以85：15的E型和Z型異構(gòu)體混合物來給藥的，E型異構(gòu)體抑制去甲腎上腺素重?cái)z取活性較優(yōu);Z型異構(gòu)體抑制5-羥色胺重?cái)z取的活性較強(qiáng)。

2.5-羥色胺(5-HT)重?cái)z取抑制劑

(1)氟西汀

【結(jié)構(gòu)】含三氟甲基苯和N-甲基苯丙氨結(jié)構(gòu)。含有手性碳，但使用外消旋混合物。

【作用】選擇性地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對5-HT的再吸收，延長和增加5-HT的作用，為較強(qiáng)的抗抑郁藥。

【代謝】氟西汀的口服吸收良好，生物利用度為100%，tl/2為70h，體內(nèi)代謝產(chǎn)物N-去甲氟西汀的t1/2為330h。去甲氟西汀的半衰期很長，會(huì)產(chǎn)生藥物積蓄及排泄緩慢的現(xiàn)象。因此肝病和腎病患者需要考慮氟西汀的用藥安全問題。

(2)舍曲林

【結(jié)構(gòu)】選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑，含兩個(gè)手性碳，(+)-(S，S)-構(gòu)型異構(gòu)體活性最強(qiáng)。

(3)文拉法辛

【作用】5-羥色胺/去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，其小劑量時(shí)主要抑制5-HT的重?cái)z取，大劑量時(shí)對5-HT和NE的重?cái)z取均有抑制作用。文拉法新和它的活性代謝物O-去甲文拉法新都有雙重的作用機(jī)制(優(yōu)先對5-HT重?cái)z取的親和力和對NE及多巴胺重?cái)z取的微弱抑制)。

(4)西酞普蘭

【結(jié)構(gòu)】5-羥色胺重?cái)z取抑制劑，含苯并呋喃結(jié)構(gòu)。有一個(gè)手性碳，藥用為外消旋體。

【代謝】在肝臟中CYP2C19，CYP2D6和CYP3A等酶的作用下生成N-去甲基西酞普蘭。活性約為西酞普蘭的50%。

(5)帕羅西汀

【結(jié)構(gòu)】5-羥色胺重?cái)z取抑制劑，含兩個(gè)手性中性，市售(-)-(3S，4R)-異構(gòu)體。

考點(diǎn)五：鎮(zhèn)痛藥(2015年B型題，2017年C型題，共4分)

1.天然生物堿及類似物的構(gòu)效關(guān)系

根據(jù)嗎啡及合成鎮(zhèn)痛藥的共同藥效構(gòu)象提出了嗎啡受體活性部位模型，主要結(jié)合點(diǎn)為：①一個(gè)負(fù)離子部位;②一個(gè)適合芳環(huán)的平坦區(qū);③一個(gè)與烴基鏈相適應(yīng)的凹槽部位。

(1)鹽酸嗎啡

【結(jié)構(gòu)】具有菲環(huán)結(jié)構(gòu)的生物堿，由5個(gè)環(huán)稠合而成，含5個(gè)手性中心，分別為5R，6S，9R，13S，14R。五個(gè)環(huán)稠合的方式：B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈順式，C/E環(huán)呈反式，故嗎啡環(huán)的立體構(gòu)象呈T型。有效構(gòu)型是左旋嗎啡，而右旋嗎啡則完全無活性。

【性質(zhì)】①酸堿兩性：3位酚羥基具弱酸性，17位是N-甲基叔胺具堿性;②易氧化：光照氧化變質(zhì)→偽嗎啡(毒性大);③嗎啡在酸性溶液中加熱，可脫水和分子重排，生成阿撲嗎啡(多巴胺激動(dòng)劑，作催吐劑)。

【代謝】嗎啡口服生物利用度低，故一般制成注射劑或緩釋片。

(2)可待因

【結(jié)構(gòu)】嗎啡3位羥基發(fā)生甲基化。

【作用】可待因鎮(zhèn)痛活性弱，僅是嗎啡的1/10，但具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用。

(3)納絡(luò)酮

【結(jié)構(gòu)】嗎啡的17位N-甲基被烯丙基取代后所得。

【作用】嗎啡受體的拮抗劑，主要用作嗎啡過量的解毒劑、戒毒劑。

(4)海洛因：嗎啡3位、6位羥基同時(shí)酯化(二乙酰化前藥)。

(5)羥考酮：阿片受體純激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛無封頂效應(yīng)。

2.哌啶類

(1)哌替啶

【結(jié)構(gòu)】4-苯基哌啶類結(jié)構(gòu)的鎮(zhèn)痛藥，其結(jié)構(gòu)可以看作僅保留嗎啡A環(huán)和D環(huán)的類似物。

【性質(zhì)】苯環(huán)空間位阻大，酯鍵不易水解。

【代謝】體內(nèi)代謝生成哌替啶酸、去甲基哌替啶和去甲基哌替啶酸。去甲哌替啶體內(nèi)消除很慢，易蓄積產(chǎn)生中樞毒性，引發(fā)癲癇，不用于慢性疼痛的治療。

(2)芬太尼

【結(jié)構(gòu)】哌啶環(huán)的4位引入苯基氨基，氮原子上丙酰化得4-苯氨基哌啶類結(jié)構(gòu)鎮(zhèn)痛藥。

【作用】親脂性高，易通過血腦屏障，起效快，作用強(qiáng)，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的80-100倍，作用時(shí)間短，僅持續(xù)1-2h

3.氨基酮類

美沙酮

【結(jié)構(gòu)】氨基酮類，3-庚酮結(jié)構(gòu)。

【作用】美沙酮的左旋體鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，右旋體作用極弱，藥用其外消旋體。常用作海洛因等成癮造成的戒斷癥狀治療(戒毒藥)。

4.其他合成鎮(zhèn)痛藥

(1)布桂嗪(強(qiáng)痛定)(麻)

【結(jié)構(gòu)】哌嗪為母體，2個(gè)N原子上分別連有苯丙烯和丁酰基。

【作用】阿片受體的激動(dòng)-拮抗劑(混合型)。鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1/3，顯效速度快，一般注射后10min起效。可致耐受和成癮，故不可濫用(麻醉品)。臨床上用于各種疼痛。

(2)曲馬多

【結(jié)構(gòu)】 環(huán)己烷上甲氧基苯基和二甲氨基甲基呈反式，2個(gè)手性碳，臨床用外消旋體。

(+)-曲馬多抑制5-HT重?cái)z取，為弱μ受體激動(dòng)劑，對μ受體親和性為嗎啡的1/3800;

(-)-曲馬多是去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑劑和腎上腺素能α2受體激動(dòng)劑;

(±)-曲馬多的鎮(zhèn)痛作用得益于兩者的協(xié)同性和互補(bǔ)性作用，ED50比嗎啡大9倍。

【作用】代謝生成O-去甲基曲馬多，對μ、δ、κ受體親和力增加，鎮(zhèn)痛作用為曲馬多的2～4倍，為嗎啡的1/35，幾無成癮性性，可代替嗎啡用于中度至重度術(shù)后或慢性疼痛的鎮(zhèn)痛。用于中重度、急慢性疼痛的止痛。

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