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第11章 常用藥物的結構特征與作用

第一節 精神與中樞神經系統疾病用藥

考點一：鎮靜與催眠藥(2015年B型題，2016年A型題，2017年A型題，共3分)

1.苯二氮䓬類藥物

苯并二氮䓬類的基本結構：結構含有A、B、C三個環，其基本結構藥物是地西泮。

構效關系

(1)A環：7位引入吸電子取代基，活性增強，吸電子越強，作用越強，其次序為NO2>Br>CF3>Cl，如硝西泮和氯硝西泮活性均比地西泮強。

(2)B環：地西泮體內代謝時在3位上引入羥基可以增加其分子的極性，易與葡萄糖醛酸結合排出體外。3位羥基衍生物可保持原有藥物的活性，臨床上較原藥物更加安全，如奧沙西泮。

(3)C環：5位上的苯環取代是產生藥效的重要基團之一，無苯基取代的化合物沒有鎮靜催眠活性。5位苯環的2'位引入體積小的吸電子基團如F、Cl可使活性增強。如氟西泮 (氟安定)和氟地西泮等。

唑吡坦

(4)1，4-苯二氮䓬的1，2位并上三唑環，代謝穩定性增加，與受體的親和力提高，活性顯著增加。如艾司唑侖、阿普唑侖和三唑侖，活性比地西泮強。

2.非苯二氮䓬類

(1)唑吡坦

【結構】咪唑并吡啶類

(2)佐匹克隆

【結構】吡咯烷酮類，含有一個手性中心，有旋光性，其5-S-(+)異構體為艾司佐匹克隆。

【作用】右旋異構體艾司佐匹克隆具有很好的短效催眠作用，而左旋體無活性且易引起毒副作用。

考點二：抗癲癇藥物

1.巴比妥類及相關藥物

(1)巴比妥類的基本結構：

環丙二酰脲(又稱巴比妥酸)的衍生物。

作用：5位雙取代，增加脂溶性、降低酸性，產生活性。巴比妥酸本身無活性。

巴比妥類藥物的代謝：代謝方式主要是經肝臟的生物轉化，其中包括5位取代基的氧化、N上脫烷基、2位脫硫、水解開環等。

(2)代表藥

1)苯巴比妥

【結構】5-乙基，5-苯基丙二酰脲。

【作用】5位取代基為芳烴或飽和烷烴,作用時間長。

2)戊巴比妥、司可巴比妥

【結構】5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴，中、短效型催眠藥。

3)硫噴妥

【結構】2位碳上的氧原子以其電子等排體硫取代，脂溶性增加。

【作用】易透過血腦屏障，起效很快，持續時間很短，超短效巴比妥。

4)苯妥英鈉

【結構】乙內酰脲類,5,5-二苯基

【作用】本品的代謝具有“飽和代謝動力學”特點。抗驚厥作用強。

2.二苯并氮䓬類藥物

(1)卡馬西平

【結構】二苯并氮雜䓬類

【作用】最初用于治療三叉神經痛。主要用于苯妥英鈉等其他藥物難以控制的癲癇大發作、復雜的部分性發作或其他全身性發作。

(2)奧卡西平

【結構】卡馬西平的10-酮基衍生物。

【作用】可阻斷腦內電壓依賴性的鈉通道，有很強的抗癲癇活性。

考點三：抗精神病藥物(2016年A型題，共1分)

1.吩噻嗪類

吩噻嗪類藥物的基本結構為：

(1)吩噻嗪類藥物的構效關系

①2位吸電子基團，活性增強：三氟丙嗪

②10位側鏈氮雜環(哌嗪最強)：(氟)奮乃靜

③長鏈脂肪酸酯類前藥：庚氟奮乃靜(作用時間延長)

(2)吩噻嗪類共性

①錐體外系反應;光毒反應(避免日光照射)

②吩噻嗪母核易氧化變紅：注射液需加入抗氧劑(對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C)。

(3)代表藥

1)鹽酸氯丙嗪

【結構】吩噻嗪母核

【性質】在日光照射下皮膚會產生紅疹，稱為光毒化過敏反應。

【作用】治療以興奮癥為主的精神病，主要副作用是錐體外系作用。

2)奮乃靜

【結構】氯丙嗪10位丙基側鏈的二甲氨基換成羥乙基哌嗪。

其它同氯丙嗪

2.其他三環類藥物

(1)噻噸類(硫雜蒽類)

氯普噻噸

【結構】吩噻嗪環上10位氮原子用碳取代，與側鏈以雙鍵相連，故有幾何異構體存在。順式(cis-，Z 型)異構體的活性大于反式(trans-，E型)異構體。

【作用】對精神分裂癥和神經官能癥療效較好、作用比氯丙嗪強，毒性也較小。

【噻噸類構效關系】

A.珠氯噻醇——側鏈羥乙基哌嗪取代

B.氟哌噻噸——2位CF3，側鏈羥乙基哌嗪

【活性】氟哌噻噸>珠氯噻醇>氯普噻噸

(2)二苯并二氮䓬類

氯氮平

【結構】二苯并二氮䓬類，將吩噻嗪分子的硫原子以甲亞胺基取代得到。

類似藥物：氯噻平(二苯并硫氮䓬類);洛沙平(氯噻平“S”→“O”)、阿莫沙平(洛沙平去甲基)。

3.其他結構藥物

(1)利培酮

【作用】運用駢合原理設計的非經典抗精神病藥物。

【代謝】活性代謝產物帕利哌酮和N-去烴基衍生物，均具有抗精神病活性。原藥半衰期只有3h，但主要活性代謝物帕利哌酮的半衰期長達24h。

(2)帕利哌酮

【結構】利培酮的氧化生成羥基的活性代謝物，存在手性中心，藥用外消旋體。

(3)齊拉西酮：駢合原理設計的非經典抗精神病藥物。

考點四：抗抑郁藥(2015年B型題，2016年X型題，2017年A型題，共3分)

1.去甲腎上腺素(NE)重攝取抑制劑

具有抑制去甲腎上腺素重攝取的作用。

(2)阿米替林

【結構】具有雙苯并稠環共軛體系并且側鏈含有脂肪族叔胺結構，屬于二苯并環庚二烯類抗抑郁藥。

【性質】對日光較敏感，易被氧化，故需避光保存。

【代謝】阿米替林的活性代謝產物去甲替林，抗抑郁作用比丙咪嗪強。

(3)多塞平

【結構】二苯并?嗪衍生物。氧的引入使三環不對稱，導致形成兩個幾何異構體：E型和Z型。多塞平是以85：15的E型和Z型異構體混合物來給藥的，E型異構體抑制去甲腎上腺素重攝取活性較優;Z型異構體抑制5-羥色胺重攝取的活性較強。

2.5-羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑

(1)氟西汀

【結構】含三氟甲基苯和N-甲基苯丙氨結構。含有手性碳，但使用外消旋混合物。

【作用】選擇性地抑制中樞神經系統對5-HT的再吸收，延長和增加5-HT的作用，為較強的抗抑郁藥。

【代謝】氟西汀的口服吸收良好，生物利用度為100%，tl/2為70h，體內代謝產物N-去甲氟西汀的t1/2為330h。去甲氟西汀的半衰期很長，會產生藥物積蓄及排泄緩慢的現象。因此肝病和腎病患者需要考慮氟西汀的用藥安全問題。

(2)舍曲林

【結構】選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑，含兩個手性碳，(+)-(S，S)-構型異構體活性最強。

(3)文拉法辛

【作用】5-羥色胺/去甲腎上腺素重攝取抑制劑，其小劑量時主要抑制5-HT的重攝取，大劑量時對5-HT和NE的重攝取均有抑制作用。文拉法新和它的活性代謝物O-去甲文拉法新都有雙重的作用機制(優先對5-HT重攝取的親和力和對NE及多巴胺重攝取的微弱抑制)。

(4)西酞普蘭

【結構】5-羥色胺重攝取抑制劑，含苯并呋喃結構。有一個手性碳，藥用為外消旋體。

【代謝】在肝臟中CYP2C19，CYP2D6和CYP3A等酶的作用下生成N-去甲基西酞普蘭。活性約為西酞普蘭的50%。

(5)帕羅西汀

【結構】5-羥色胺重攝取抑制劑，含兩個手性中性，市售(-)-(3S，4R)-異構體。

考點五：鎮痛藥(2015年B型題，2017年C型題，共4分)

1.天然生物堿及類似物的構效關系

根據嗎啡及合成鎮痛藥的共同藥效構象提出了嗎啡受體活性部位模型，主要結合點為：①一個負離子部位;②一個適合芳環的平坦區;③一個與烴基鏈相適應的凹槽部位。

(1)鹽酸嗎啡

【結構】具有菲環結構的生物堿，由5個環稠合而成，含5個手性中心，分別為5R，6S，9R，13S，14R。五個環稠合的方式：B/C環呈順式，C/D環呈順式，C/E環呈反式，故嗎啡環的立體構象呈T型。有效構型是左旋嗎啡，而右旋嗎啡則完全無活性。

【性質】①酸堿兩性：3位酚羥基具弱酸性，17位是N-甲基叔胺具堿性;②易氧化：光照氧化變質→偽嗎啡(毒性大);③嗎啡在酸性溶液中加熱，可脫水和分子重排，生成阿撲嗎啡(多巴胺激動劑，作催吐劑)。

【代謝】嗎啡口服生物利用度低，故一般制成注射劑或緩釋片。

(2)可待因

【結構】嗎啡3位羥基發生甲基化。

【作用】可待因鎮痛活性弱，僅是嗎啡的1/10，但具有較強的鎮咳作用。

(3)納絡酮

【結構】嗎啡的17位N-甲基被烯丙基取代后所得。

【作用】嗎啡受體的拮抗劑，主要用作嗎啡過量的解毒劑、戒毒劑。

(4)海洛因：嗎啡3位、6位羥基同時酯化(二乙酰化前藥)。

(5)羥考酮：阿片受體純激動劑，鎮痛無封頂效應。

2.哌啶類

(1)哌替啶

【結構】4-苯基哌啶類結構的鎮痛藥，其結構可以看作僅保留嗎啡A環和D環的類似物。

【性質】苯環空間位阻大，酯鍵不易水解。

【代謝】體內代謝生成哌替啶酸、去甲基哌替啶和去甲基哌替啶酸。去甲哌替啶體內消除很慢，易蓄積產生中樞毒性，引發癲癇，不用于慢性疼痛的治療。

(2)芬太尼

【結構】哌啶環的4位引入苯基氨基，氮原子上丙酰化得4-苯氨基哌啶類結構鎮痛藥。

【作用】親脂性高，易通過血腦屏障，起效快，作用強，鎮痛作用為嗎啡的80-100倍，作用時間短，僅持續1-2h

3.氨基酮類

美沙酮

【結構】氨基酮類，3-庚酮結構。

【作用】美沙酮的左旋體鎮痛作用強，右旋體作用極弱，藥用其外消旋體。常用作海洛因等成癮造成的戒斷癥狀治療(戒毒藥)。

4.其他合成鎮痛藥

(1)布桂嗪(強痛定)(麻)

【結構】哌嗪為母體，2個N原子上分別連有苯丙烯和丁酰基。

【作用】阿片受體的激動-拮抗劑(混合型)。鎮痛作用約為嗎啡的1/3，顯效速度快，一般注射后10min起效。可致耐受和成癮，故不可濫用(麻醉品)。臨床上用于各種疼痛。

(2)曲馬多

【結構】 環己烷上甲氧基苯基和二甲氨基甲基呈反式，2個手性碳，臨床用外消旋體。

(+)-曲馬多抑制5-HT重攝取，為弱μ受體激動劑，對μ受體親和性為嗎啡的1/3800;

(-)-曲馬多是去甲腎上腺素重攝取抑制劑劑和腎上腺素能α2受體激動劑;

(±)-曲馬多的鎮痛作用得益于兩者的協同性和互補性作用，ED50比嗎啡大9倍。

【作用】代謝生成O-去甲基曲馬多，對μ、δ、κ受體親和力增加，鎮痛作用為曲馬多的2～4倍，為嗎啡的1/35，幾無成癮性性，可代替嗎啡用于中度至重度術后或慢性疼痛的鎮痛。用于中重度、急慢性疼痛的止痛。

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