為貫徹落實《中華人民共和國中醫藥法》第三十條之規定，對來源于國家公布目錄中的古代經典名方的中藥復方制劑申請上市實施簡化審批，國家食品藥品監督管理總局組織起草了《中藥經典名方復方制劑標準煎液的申報資料要求(征求意見稿)》，下面環球網校整理“中藥經典名方復方制劑標準煎液的申報資料要求(征求意見稿)全文”供大家了解。請于2017年10月31日前將有關意見以電子郵件形式反饋至國家食品藥品監督管理總局(藥品化妝品注冊管理司)，電子郵箱：jingying@cfda.gov.cn。

中藥經典名方復方制劑標準煎液的申報資料要求(征求意見稿)

　　一、申報資料項目

　　(一)綜述資料

　　1. 藥品名稱

　　2. 證明性文件

　　3. 處方來源及歷史沿革

　　4. 方義衍變

　　5. 臨床應用

　　6. 對主要研究結果的總結及評價

　　(二)藥學研究資料

　　7. 藥學研究資料綜述

　　7.1 主要研究結果總結

　　7.2 分析與評價

　　8. 藥材

　　8.1 來源

　　8.2 資源評估

　　8.3 質量評價

　　8.4 參考文獻

　　9. 飲片炮制

　　9.1 炮制方法及參數的確定

　　9.2 質量評價

　　9.3 參考文獻

　　10. “標準煎液”的制備

　　10.1 工藝研究

　　10.2 藥材、飲片與“標準煎液”的量值傳遞關系

　　10.3 參考文獻

　　11. “標準煎液”的質量控制

　　11.1 基本要求

　　11.2 化學成分及關鍵質量屬性研究

　　11.3 質量研究

　　11.4 標準正文

　　11.5 樣品檢驗報告書

　　11.6 參考文獻

　　二、申報資料撰寫說明

　　(一)綜述

　　1. 藥品名稱

　　藥品名稱包括：

　　①中文名;

　　②漢語拼音名;

　　③命名依據。

　　來源于古代經典名方的中藥復方(以下簡稱經典名方)制劑的藥品名稱原則上應與古代醫籍中的方劑名稱相同。

　　2. 證明性文件

　　證明性文件包括：

　　①申請人合法登記證明文件、《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件;

　　②直接接觸藥品的包裝材料(或容器)的注冊證書復印件或核準編號;

　　③其他證明文件。

　　3. 處方來源及歷史沿革

　　應規范表述處方組成、各藥味劑量、功能主治以及擬定的用法用量。

　　應詳細說明處方來源(著作及作者)、頒布朝代或年代;提供原文記載的處方藥味組成、炮制方法和劑量，同時說明處方中每一藥味的規范名稱;提供原文記載的功能主治、用法用量。上述資料需附著作原文條目。

　　應提供歷代本草文獻，需注明出處(包括作者、出版年以及版本情況)，并提供全面反映處方歷史沿革的綜述資料。

　　4. 方義衍變

　　應用中醫理論對經典名方主治病證的病因病機、治則治法進行論述，需對處方的配伍原則(如君、臣、佐、使)及藥物組成之間的相互關系進行分析，并系統梳理歷代方義及其相對應治則治法的衍變情況，需注明文獻出處。

　　5. 臨床應用

　　應用文獻研究方法，系統梳理既往研究結果及臨床應用情況，總結分析反映經典名方安全性、有效性的已有臨床應用資料，重點闡明其在當今臨床應用的價值，同時對市場前景的預測加以論述。

　　本部分應注意引用文獻資料的真實性和針對性，注明文獻出處，同時注意文獻的可信度和資料的可靠性。

　　6. 對主要研究結果的總結及評價

　　應提供申請人對主要研究結果進行的總結及評價。

　　(二)藥學研究

　　7. 藥學研究資料綜述

　　藥學研究資料綜述是申請人對所進行的藥學研究結果的總結、分析與評價。

　　7.1 主要研究結果總結

　　7.1.1 處方藥材資源評估

　　明確處方的來源、出處、劑型、使用方法及用量，近、現代使用情況。簡述處方藥味新建立的質量控制方法及限度。

　　簡述藥材資源評估情況。

　　7.1.2 飲片炮制

　　明確藥材飲片炮制在15批次“標準煎液”中的一致性。

　　若確需改變，說明改變的時間、內容及合理性，是否按照有關標準進行確認。

　　7.1.3 工藝研究

　　簡述工藝研究樣品的批次、規模、質量檢查結果等，對工藝是否穩定、合理、可行等進行總結分析，以其均值作為基準。并對“標準煎液”的工藝參數進行分析。

　　7.1.4 藥品標準

　　簡述藥品標準的主要內容。說明含量測定的批次、擬定的含量限度及確定依據。說明對照品的來源及純度等。說明非法定來源的對照品是否經法定部門進行了標定。

　　7.2 分析與評價

　　對藥材資源評估、制備工藝、質量控制等研究的結果進行總結，分析各項研究結果之間的聯系。結合歷史文獻資料，分析藥學研究結果。評價工藝可行性、質量可控性。

　　8. 藥材

　　8.1 來源

　　8.1.1 處方藥味

　　以列表的形式匯總處方中各個藥味的來源、相關證明文件以及執行標準。相關示例如下：

表1.處方藥味列表

　　8.1.2 本草考證與基原確定

　　說明經典名方所使用的藥味的歷代演變情況，并確定其物種基原，明確標準煎液研究中所用的藥材基原。

　　應提供資料說明實際所用藥材的基原(包括科名、中文名、拉丁學名)、藥用部位、產地、采收期、產地初加工方法、是否種植/養殖(人工生產)或來源于野生資源等信息。藥材生態環境、形態描述、生長特征、種植或養殖(人工生產)技術等。

　　對于藥材基原易混淆品種，均需提供藥材基原鑒定報告。多基原的藥材除必須符合質量標準的要求外，必須固定基原，并提供基原選用的依據。

　　藥材質量隨產地不同而有較大變化時，應固定產地, 固定產地并非一定固定在某一塊地，而是必須在某一區域內，在這一區域內中藥質量變化幅度較小，相對均一，提倡使用道地藥材。

　　藥材質量隨采收期不同而明顯變化時，應固定采收期。

　　8.2 資源評估

　　生產企業應在立項、研制、上市后的不同階段開展藥材資源評估，以保障中藥材來源的穩定和資源的可持續利用，并應關注對環境生態的影響。

　　藥材資源評估是指生產企業根據自身的產能對一定時間段內所使用藥材資源的預計消耗量與預計可獲得量之間的關系以及產品生產對藥材資源可持續利用可能造成的影響等進行科學評估的過程和數據、結論。

　　藥材資源評估內容及其評估結論的有關說明詳見《中藥資源評估技術指導原則》。

　　8.3 質量評價

　　開展藥材、飲片及“標準煎液”的質量概貌研究，從出膏率、含量測定、指紋圖譜或特征圖譜等綜合考慮藥材-飲片-“標準煎液”的相關性，確定該藥材的關鍵質量屬性，據此建立相應的質量評價指標和評價方法，確定科學合理的藥材質量標準。

　　質量概貌系指對藥品質量屬性的總體描述，它綜合考慮藥品的安全性和有效性，并在理論上能夠確保藥品達到預期的質量要求。質量屬性系指那些影響藥品安全性、有效性或一致性的物理、化學、生物活性等特性;而關鍵質量屬性系指對藥品質量會產生較大影響的質量屬性。

　　8.3.1 質量評價指標

　　藥材的質量評價指標應與相應“標準煎液”的質量及臨床療效有較好的相關性，且盡可能滿足可測、準確、耐用和低成本的需求。鼓勵進行DNA條形碼檢測的探索性研究和應用。

　　藥材的質量評價指標通常包括：

　　——定性指標，如基原、藥用部位、產地、采收時間、產地加工、性狀、有效/指標成分等;

　　——定量指標，如有效/指標成分含量，水分、雜質、農殘、重金屬和有害元素、真菌毒素等外源污染限量等。如不進行檢測，應當提供充分的理由。

　　8.3.2 處方藥味首先應符合國家藥品標準，包括《中國藥典》及原部頒中藥材標準。同時要建立不低于國家標準的企業標準。

　　企業標準的建立要做到切實達到控制相關中藥材的質量，制劑質量評價中的關鍵質量風險點在藥材標準中未建立控制指標難以保證質量要求的必須重新完善藥材標準，建立相關控制方法和指標，并提供標準草案及起草說明，采用新標準物質的須提供實物標準和文字標準及有關資料，并按相關法規申報。對藥材中可能含有的農殘、真菌毒素、重金屬和有害元素等外源性雜質，應結合相關指導原則要求，建立標準控制限度。

　　8.3.3 質量分析

　　針對不少于3個產地的不少于15批次藥材的質量屬性進行分析。說明藥材產地、采收期、產地加工等的質量風險點。

　　8.3.4 提供處方藥材的三批檢驗報告書

　　8.4 參考文獻

　　提供引用文獻和文件的出處。

　　9. 飲片炮制

　　9.1 炮制方法及參數的確定

　　說明經典名方所使用的飲片炮制方法的歷代變遷情況，并確定其具體炮制方法，包括藥材凈制、切制、炮炙等詳細過程，并提供加工依據。

　　應提供所采用炮制方法的標準依據。

　　9.1.1 藥材凈制

　　經凈制的藥材，應詳細描述藥材凈制的方法，如挑選、風選、水選、篩選、剪、切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞、抽、壓榨等，凈制處理后的藥材應符合藥用要求。

　　9.1.2 藥材切制

　　經切制的藥材，應詳細說明切制類型和規格確定的依據，切制前需經過軟化處理的，需明確軟化時間、吸水量、溫度、浸潤設備的技術參數等可能造成有效成分損失或破壞的影響因素。

　　9.1.3 藥材炮炙

　　經炮炙的藥材，應明確炮炙方法(如炒、炙、煨、煅、蒸、煮、燙、燉、制霜、水飛等)及具體工藝參數，加輔料炮炙的，應明確輔料來源、種類、用量及執行標準等情況。

　　應明確飲片炮制方法及條件，明確關鍵生產設備、規模、收率及包裝、貯藏條件等，說明相應的生產過程質量控制方法。

　　9.2 質量評價

　　開展藥材、飲片及“標準煎液”的質量概貌研究，綜合考慮藥材-飲片-“標準煎液”的相關性確定該飲片的關鍵質量屬性，據此建立相應的質量評價指標和評價方法，確定科學合理的飲片質量標準。

　　9.2.1 質量評價指標

　　飲片的質量評價指標應與相應“標準煎液”的質量及臨床療效有較好的相關性，并與相應“標準煎液”及藥材的質量評價指標有較好地對應關系。鼓勵進行DNA條形碼檢測的探索性研究和應用。

　　飲片的質量評價指標通常包括：

　　(1)定性指標，如藥材來源、基原、性狀、有效/指標成分等;

　　(2)定量指標，如有效/指標成分含量，水分、雜質、農殘、重金屬和有害元素、真菌毒素等外源污染限量等。如不進行檢測，應當提供充分的理由。

　　與炮制工藝相關的質量評價內容包括：

　　(1)建立飲片質量一致性評價方法，以表征飲片批間一致性高低。

　　(2)建立工藝關鍵過程參數、過程質控指標體系，對工藝流程、炮制設備、生產設施以及原輔料等實施控制。

　　應將藥品質量控制方法與制藥工藝、制藥設備、生產設施、過程控制方法、過程管理方法、藥材質控方法、物料檢測方法、藥品質檢方法、工程驗證方法等同步設計，使得質量控制與制藥方式相融合，從而保證藥品制造模式以及質量控制方法科學、合理、可靠，確保中藥制造車間能夠生產出滿足安全性、有效性及質量一致性要求的藥品。

　　9.2.2 標準

　　經典名方制劑使用飲片應根據原方出處記載的炮制方法進行炮制，并應符合現行版《中國藥典》炮制通則的有關規定。

　　飲片企業標準的建立要做到切實達到控制相關飲片的質量，制劑質量評價中的關鍵質量風險點在飲片標準中未建立控制指標難以保證質量要求的必須重新完善飲片標準，建立相關控制方法和指標，并提供標準草案及起草說明，其余同藥材。

　　9.2.3 提供飲片的檢驗報告書

　　9.3 參考文獻

　　提供引用文獻和文件的出處。

　　10. “標準煎液”的制備

　　經典名方制劑“標準煎液”的制備，原則上以古籍中記載的制備方法為依據制備。應固定方法、設備、工藝參數和操作規程，建立相應過程控制方法，通過出膏率、含量測定、指紋圖譜或特征圖譜等確保“標準煎液”批間質量基本一致及可追溯。以下以水煎煮為例說明。

　　經典名方制劑“標準煎液”按處方，將處方藥味經炮制得飲片，按原方處方劑量，浸泡煎煮后，以物理方法固液分離、濃縮、干燥成型等工藝制得。“標準煎液”以濃縮浸膏或凍干品為基本形態。經典名方制劑的所有藥學研究均須與“標準煎液”取得一致。由不少于15批原料飲片，經煎煮、濃縮(干燥)等過程分別制得15批“標準煎液”，以其均值作為基準。

　　10.1 工藝研究與流程圖

　　10.1.1 煎煮

　　每煎使用的飲片為日用生藥量。根據經典名方目錄中記載的方法，結合衛生部、國家中醫藥管理局《醫療機構中藥煎藥室管理規范》(國中醫藥發〔2009〕3號)進行煎煮。研究固定飲片前處理方法、飲片的破碎程度、煎煮次數、加水量、煎煮時間等相關參數的參考值，且實驗報告和申報資料中應當注明研究過程。

　　10.1.2 濾過、濃縮與干燥

　　選擇適當的濾材，趁熱濾過。所得煎煮液，可經濃縮制成規定量的浸膏或經適宜的干燥方法制成干燥品，保證其物質基礎的穩定和易于溶解，并免加輔料。

　　應加強研究濃縮、干燥方法對物料關鍵質量屬性的影響，在確定方法的基礎上研究各工藝參數對物料化學屬性、物理屬性的影響，固定各項工藝參數，最終確定方法、設備、工藝參數和操作規程。

　　10.1.3 工藝流程圖

　　按照制備工藝步驟提供完整、直觀、簡潔的“標準煎液”工藝流程圖，應涵蓋所有的工藝步驟，標明主要工藝參數和所用提取溶媒等。按單元操作過程描述工藝(包括包裝步驟)，明確操作流程、工藝參數和范圍。

　　10.2 藥材、飲片與“標準煎液”的量值傳遞關系

　　以出膏率、有效(或指標)成分的含量測定和指紋或特征圖譜為指標，說明藥材、飲片與“標準煎液”的量值傳遞關系。

　　10.2.1 出膏率：計算15批“標準煎液”的浸膏得率，并計算相對標準偏差。如出現離散數據(超出3倍RSD或在均值的70%—130%以外)，應提供分析數據，并解釋緣由。

　　10.2.2 有效(或指標)成分的含量測定：分別測定藥材、飲片、“標準煎液”中有效(或指標)成分的含量，計算轉移率。如轉移率出現離散數據(超出3倍RSD或在均值的70%—130%以外)，應提供分析數據，并解釋緣由。

　　10.2.3 指紋圖譜或特征圖譜：釆用HPLC或GC法，分別采集藥材、飲片與“標準煎液”的指紋圖譜或特征圖譜，比較多批次“標準煎液”指紋圖譜的相似度;或比較主要成分峰的個數，相對保留時間及峰的比例。

　　比較藥材、飲片與“標準煎液”的指紋圖譜，并通過陰性對照樣品的制備及測定或峰指認等方法，說明主要色譜峰歸屬。

　　10.3 參考文獻

　　提供引用文獻和文件的出處。

　　11. “標準煎液”的質量控制

　　為了有效控制“標準煎液”制備各環節的質量，應開展藥材、飲片及“標準煎液”的質量概貌研究，確定關鍵質量屬性，實現全過程質量控制,確保“標準煎液”批間質量基本一致及可追溯。

　　11.1 基本要求

　　標準研究應符合“《中國藥典》中藥藥品標準研究制定技術要求”中的有關規定。提供“標準煎液”藥品標準草案及起草說明，并提供標準物質及有關資料。

　　需要關注以下問題：

　　(1)藥品標準制定依據：質量評價指標應與“標準煎液”的制備工藝及臨床療效有較好的相關性，且盡可能滿足可測、準確、耐用和低成本的需求。需要說明各質控項目設定的緣由，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據，未納入標準項目的考慮及確定依據。

　　(2)整體控制措施：建立指紋圖譜或特征圖譜等方法，鼓勵進行生物活性檢測的探索，以盡可能通過檢驗反映產品的整體質量狀況。藥品標準中的含量測定限度等質量要求應有合理的范圍，一般可采用15批次“標準煎液”的檢測數據為依據確定合理的含量限度范圍。

　　(3)對照品：研制過程中如果使用了《中國藥典》對照品，應說明來源并提供說明書和批號。如果使用了自制對照品，應提供對照品在中國食品藥品檢定研究院進行標定的證明資料。

　　11.2 化學成分及關鍵質量屬性研究

　　11.2.1 化學成分研究文獻資料綜述

　　提供化學成分研究的文獻資料，分析說明與提取工藝相關的主要化學成分及其理化性質。

　　11.2.2 確證化學組分的研究資料

　　提供化學成分研究的試驗資料，包括化學成分的系統研究(提取、分離、結構鑒別等)和分析研究資料及相關圖譜等。

　　11.2.3 關鍵質量屬性的研究資料

　　提供試驗資料，明確影響安全、有效、質量批間一致的理化、生物活性指標的測定方法及限度，分析說明“標準煎液”的關鍵質量屬性及其影響因素。

表2.“標準煎液”關鍵質量屬性匯總表

　　11.3 質量研究

　　提供質量研究工作的試驗資料及文獻資料。一般包括以下內容：

　　11.3.1 分析方法：列明藥品標準中各項目的檢查方法。

表3. 檢測項目

　　11.3.2 分析方法的驗證

　　列入標準項目的分析方法學驗證，按照現行版《中國藥典》中有關的指導原則逐項提供方法學驗證資料，并提供相關驗證數據和圖譜。

　　11.3.3 外源性污染物分析

　　對于可能含有的農殘、重金屬、砷鹽、真菌毒素、溶劑殘留、樹脂殘留等雜質，分析雜質的產生來源，結合相關指導原則要求，控制限度。對于最終質量標準中是否進行控制以及控制的限度，應提供依據。

　　11.4 標準正文

　　提供所制定“標準煎液”標準正文。

　　【處方】項應明確處方中各藥味藥材的基原;【制法】項應簡述處方中各藥味制成飲片的炮制方法和“標準煎液”的制備工藝，包括投料量、制備過程、主要參數、出膏率范圍、輔料及其用量范圍、制成量等。應建立【指紋圖譜或特征圖譜】檢查項。【含量測定】項應規定有效(或指標)成分的轉移率及可接受的變異范圍。

　　11.5 樣品檢驗報告書

　　提供連續3批樣品的檢驗報告。

　　11.6 參考文獻

　　提供引用文獻和文件的出處。

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