執業藥師資格考試復習資料:烷化劑
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烷化劑
烷化劑(alkylating agents)又稱烴化劑，是一類化學性質很活潑的化合物。它們具有活潑的烷化基團，能與細胞中DNA或蛋白質中的氨基、頸基、羥基和磷酸基等起作用，常可形成交叉聯結或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂，在下一次復制時，又可使核堿酸對錯碼，造成DNA結構和功能的損害，重者可致細胞死亡(圖49-5)。
圖49-5 氮芥為例的烷化作用和DNA交叉聯結示意圖
氮芥為一雙(氯乙)胺化合物(R=CH3)
(1)經釋放Cl、分子間環化，形成不隱定的乙撐亞胺離子(叔胺)
(2)后，即刻打開環鏈而形成具有活性的碳駘(caubonium)離子
(3)隨即與DNA-鳥嘌呤(4)的N-7反應生成7-烷鳥嘌泠(5)N-7則可再轉
變為季胺N。具有雙功能基團的烷化劑尚可進行第二個環化(6)再產生一個碳駘離子
(7)與另一條互補DNA鏈上的鳥嘌呤形成鏈間交叉聯結(8)
氮 芥
氮芥(chlorethamine，nitrogen mustard，mechlorethamine，HN2)是最早應用的烷化劑，選擇性低，局部刺激性強，必須靜脈注射。作用迅速而短暫(數分鐘)，但對骨髓等抑制的后果卻較久。目前主要利用其速效的特點，作為縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的化學治療，以及區域動脈內給藥或半身化療(壓迫主動脈阻斷下身循環)，治療頭頸部等腫瘤，以提高腫瘤局部的藥物濃度和減少毒性反應。可有惡心、嘔吐、?暈、視力減退、脫發、黃疸、月經失調和皮疹等不良反應。
環磷酰胺
環磷酰胺(cyclophosphamide，endoxan，cytoxan，CTX)為氮芥與磷酰胺基結合而成的化合物(見圖49-6)。
圖49-6 環磷酰胺的體內代謝
「藥理作用」環磷酰胺在體外無活性，在體內經肝細胞色素P-450氧化、裂環生成中間產物醛磷酰胺(aldophosphamide)，它在腫瘤細胞內，分解出有強效的磷酰胺氮芥(phosphamide mustard)，才與DNA發生烷化，形成交叉聯結，抑制腫瘤細胞的生長繁殖。環磷酰胺抗瘤譜較廣，對惡性淋巴瘤療效顯著。對多發性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效。
「體內過程」口服吸收良好，1小時后血中藥物達峰濃度，17%～31%的藥物以原形由糞排出。30%以活性型由尿排出，對腎和膀胱有刺激性。靜脈注射6～8mg/kg后，血漿t1/2約為6.5小時。在肝及肝癌組織中分布較多。
「不良反應」環磷酰胺可口服或注射;嘔吐、惡心反應較輕，靜脈注射大劑量時仍多見;脫發發生率較其他烷化劑為高約30%～60%，多發生于服藥3～4周后;抑制骨髓，對粒細胞的影響更明顯;對膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿;偶可影響肝功能，導致黃疸;還致凝血酶原減少;久用可致閉經或精子減少。
噻替派
噻替派(thio-tepa，triethylene thiophosphoramide，TSPA)結構中含三個乙撐亞胺基，能形成有活性的碳三離子與細胞內DNA的堿基結合，影響瘤細胞的分裂。其選擇性較高，抗瘤譜較廣，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑色素瘤等，對骨髓有抑制作用，引起白細胞和血小板減少，但較氮芥輕。胃腸道反應少見，局部刺激小，可作靜脈注射、肌內注射及動脈內給藥與胸(腹)腔內給藥。
白消安
白消安(busulfan)又名馬利蘭(myleran)，屬磺酸酯類，在體內解離后起烷化作用。小劑量即可明顯抑制粒細胞生成，對慢性粒細胞白血病療效顯著(緩解率80%～90%)。劑量提高可抑制全血象。對慢性粒細胞白血病急性病變及急性白血病無效。對其他腫瘤療效不明顯。口服吸收良好。靜脈注射后2～3分鐘內90%藥物自血中消失。絕大部分代謝成甲烷磺酸由尿排出。本藥的胃腸道反應少，對骨髓有抑制作用。久用可致閉經或睪丸萎縮，偶見出血、再生障礙性貧血及肺纖維化等嚴重反應。
| 藥 名 | 作用特點 | 不良反應 |
| 氮甲（N-formylsarcolysin,N-F） | 對精原細胞瘤、多發性骨髓瘤療效較明顯。對惡性淋巴瘤亦有效 | 骨髓抑制及胃腸道反應 |
| 消卡芥（消瘤芥nitrocophac,AT-1258 | 對肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、喉癌等均有效 | 同上 |
| 卡莫司汀（卡氮芥，carmustine,BCNU） | 脂溶性大，能透過血腦屏障進入腦組織，用于原發性腦瘤、腦轉移瘤、腦膜白血病等 | 同上 |
| 羅莫司汀（環己亞硝脲，lumustine,CCNU）及司莫司汀（甲環亞硝脲，semustine,meCCNU） | 均較BCNU為優，對靜止細胞的殺滅作用較強，能延長S期。多用于肺癌、腸癌，對腦瘤和肺癌腦轉移、骨轉移亦有效 | 同上，肝功不良者慎用 |
| 丙卡巴肼（甲基樸肼，procarbazine,PCZ） | 對何杰金病，淋巴瘤有效 | 同上，腎萎縮，骨髓抑制，胃腸道反應 |
| 達卡巴嗪（甲氮咪唑胺，dacarbazine,DTIC） | 對黑色素瘤，腦瘤，淋巴瘤類有效 | 胃腸道反應 |
| 六甲密胺（altretamine,hexamethylmelamine,HMM） | 抑制核酸合成，對小細胞肺癌、卵巢癌乳癌有效 | 胃腸道反應 |
| 美法侖（melphalen） | 對乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴細胞和粒細胞白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤有效 | 胃腸道反應，骨髓抑制 |
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