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第11章 常用藥物的結構特征與作用

第七節 抗菌藥物

考點一：β-內酰胺類抗菌藥物(2015年B型題、C型題，2017年B型題，共6分)

依據與β-內酰胺環稠合物結構的不同，可將β-內酰胺類抗生素分成青霉素類、頭孢菌素類和單環β-內酰胺類。

1.青霉素類

(1)青霉素

【結構特征】含有四元的β-內酰胺環與四氫噻唑環駢合的結構，分子張力較大;酸或堿性條件下，β-內酰胺環均可發生裂解，故青霉素不能和堿性藥物(如氨基糖苷類抗生素)合用;易水解(鈉鹽/鉀鹽粉針劑)。

【相互作用】合用丙磺舒，青霉素增效(排泄速度降低)。

【過敏反應】交叉過敏反應：共同抗原決定簇——青霉噻唑高聚物。

【三大缺點】不耐酸(不能口服)、不耐酶、抗菌譜窄。

(2)氨芐西林

【結構】青霉素6位酰胺側鏈引入苯甘氨酸。

【作用】可口服給藥的廣譜抗生素。

3)阿莫西林(羥氨芐西林)

【結構】氨芐西林結構中苯甘氨酸的苯環4位引入羥基，提高口服生物利用度。

氨芐西林和阿莫西林水溶液不太穩定，若水溶液中含有磷酸鹽、山梨醇、硫酸鋅、二乙醇胺等時，會發生分子內成環反應，生成2，5-吡嗪二酮。

(4)哌拉西林

【結構】氨芐西林側鏈氨基引入哌嗪酮酸基團。

【作用】具有抗假單孢菌活性，對銅綠假單胞菌、變形桿菌、肺炎桿菌等作用強。

2.頭孢菌素類

結構特點：比青霉素穩定(雙鍵與氮原子的未共用電子對形成共軛，為四元環和六元環的稠和，張力較青霉素小);對酸穩定、可口服、毒性小、與青霉素很少交叉過敏。

構效關系：頭孢菌素7位酰胺基是抗菌譜的決定性基團，對擴大抗菌譜提高抗菌活性有至關重要的作用。7位酰胺基為(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酸時，抗菌譜廣，抗菌強度高，且穩定性好;7α-氫原子若被α-甲氧基取代，可增加對β-內酰胺酶的穩定性;噻嗪環上硫原子對抗菌活性影響較大，3位取代基可明顯改變抗菌活性和藥動學性質。

(1)第一代頭孢菌素：耐青霉素酶，但不耐β-內酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭陽性球菌和某些革蘭陰性球菌的感染。包括頭孢氨芐、頭孢羥氨芐和頭孢唑林。

①頭孢氨芐

【結構】C-7位氨基上為苯甘氨酸側鏈，C-3位乙酰氧甲基換成甲基。

【作用】半合成頭孢菌素藥物，酸性條件下穩定，可口服。

②頭孢唑林

【結構】C-3位甲基上連5-甲基-2-巰基-1，3，4-噻二唑雜環，C-7位氨基上連四氮唑乙酰基，通常鈉鹽注射給藥。

(2)第二代頭孢菌素：對多數β-內酰胺酶穩定，抗菌譜較第一代廣，對革蘭陰性菌的作用較第一代強，抗革蘭陽性菌的作用較第一代低。包括頭孢克洛、頭孢呋辛和頭孢呋辛酯。

①頭孢克洛

【結構】頭孢氨芐的C-3位甲基以鹵素替代，可口服的半合成頭孢菌素。

【性質】由于氯原子的親脂性比甲基強，口服吸收好。

②頭孢呋辛

【結構】C-7位氨基連有順式的甲氧肟基酰基側鏈，對β-內酰胺酶高度穩定;C-3位為氨基甲酸酯，改變藥動學性質。

【性質】頭孢呋辛的極性較大，其鈉鹽可供注射。

(3)第三代頭孢菌素：7位氨基側鏈多連接2-氨基噻唑-α-甲氧亞氨基乙酰基，對多數β-內酰胺酶高度穩定，抗菌譜更廣，對革蘭陰性菌的活性強，但對革蘭陽性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞菌活性較強。包括頭孢哌酮、頭孢曲松。

①頭孢哌酮

【結構】C-3位甲基上引入硫代甲基四氮唑雜環，可提高其抗菌性并顯示良好的藥動學性質，血中濃度較高;C-7位將頭孢羥氨芐的氨基上引入乙基哌嗪二酮側鏈，抗菌活性提高。

②頭孢曲松

【結構】C-3位上引入酸性較強的6-羥基-1，2，4-三嗪-5-酮，獨特的非線性劑量依賴性藥動學性質。

【作用】以鈉鹽注射給藥，可廣泛分布全身組織和體液，可通過腦膜，在腦脊液中達到治療濃度。

(4)第四代頭孢菌素：在第三代的基礎上3位引入季銨基團，例如頭孢匹羅和頭孢吡肟。季銨基團含有正電荷，能迅速穿透細菌的細胞壁，對多數革蘭陽性菌和革蘭陰性菌產生高度活性;對β-內酰胺酶穩定，穿透力強。

【頭孢類總結】

A.共性：β內酰胺環+氫化噻嗪(3位和側鏈取代基不同)

B.1代：頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑林(噻二唑、四氮唑)

2代：頭孢克洛(Cl)、頭孢呋辛(氨基甲酸酯、甲氧肟)

3代：頭孢哌酮(四氮唑、哌嗪酮酸)、頭孢曲松(三嗪、氨基噻唑、甲氧肟)

4代：頭孢匹羅、頭孢吡肟(季銨、氨基噻唑、甲氧肟)

C.1代～3代：對β內酰胺酶穩定性↑，G-作用↑，G+作用↓

4代：對β內酰胺酶超穩定，對G+，G-菌都有高度活性

3.其他β-內酰胺類

(1)氧青霉烷類

克拉維酸

【結構】由β-內酰胺環和氫化異?唑環駢合而成。

【性質】張力比青霉素大，易接受β-內酰胺酶中親核基團，如羥基、氨基的進攻，進行不可逆的烷化，使β-內酰胺酶徹底失活。

【作用】一種“自殺性”的酶抑制劑，β-內酰胺酶的不可逆抑制劑。臨床使用克拉維酸和阿莫西林組成的復方制劑。

2)青霉烷砜類

包括：舒巴坦、舒他西林、舒巴坦頭孢哌酮復方制劑、他唑巴坦。

①舒巴坦

【作用】青霉烷砜類代表藥物，廣譜、不可逆競爭性β-內酰胺酶抑制劑。其活性比克拉維酸低，但穩定性卻強得多。

②舒他西林

【結構】氨芐西林與舒巴坦按1：1的形式以次甲基相連形成雙酯結構的前體藥物。

③他唑巴坦：不可逆競爭性β內酰胺酶抑制劑。

(3)碳青霉烯類：

①亞胺培南

【結構】去S為二氫吡咯環，3位S末端N-亞胺甲基，增加穩定性;

【作用】單獨使用時，受腎肽酶分解失活，需和酶抑制劑西司他丁鈉合用。

②美羅培南

【結構】4位甲基的廣譜碳青霉烯類抗生素

【作用】不被腎肽酶分解，使用時不需并用酶抑制劑。

4)單環β-內酰胺類

氨曲南

【結構】N原子上連有強吸電子磺酸基團，有利于β-內酰胺環打開;C-2位的α-甲基可增加氨曲南對β-內酰胺酶的穩定性。

【作用】全合成單環β-內酰胺抗生素。

考點二：氨基糖苷類抗菌藥物

【此類共性】氨基糖+氨基醇→苷;呈堿性(多氨基);水溶性較高(含多羥基);旋光性;耳、腎毒性;耐藥性(產生鈍化酶)。

氨基糖苷類抗生素主要有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、依替米星、奈替米星、新霉素、巴龍霉素和核糖霉素。

阿米卡星

【結構】卡那霉素分子鏈霉胺部分引入氨基羥丁酰基側鏈。阿米卡星結構中所引入的α-羥基酰胺結構含有手性，為L-(-)型;若為D(+)型抗菌活性大為降低;若為DL(±)型抗菌活性降低一半。

【作用】引入基團產生的立體障礙，降低了對鈍化酶的結構適應性。對卡那霉素有耐藥的銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌均有顯著作用。

考點三：大環內酯類抗生素

由鏈霉菌產生的一類顯弱堿性的抗生素，結構特征為含有一個內酯結構的十四元或十六元大環。通過內酯環上羥基與去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。大環內酯類抗生素主要有紅霉素、麥迪霉素和螺旋霉素等。

(1)紅霉素

【結構】是由紅色鏈絲菌產生的抗生素, 紅霉內酯環為14個原子的大環。

【性質】紅霉素水溶性較小,只能口服,但在酸中不穩定,易被胃酸破環。

(2)琥乙紅霉素

【作用】在體內可水解釋放出紅霉素而起抗菌作用。為口服紅霉素的替代品種，無味。

(3)克拉霉素

【結構】紅霉素C-6位羥基的甲基化產物。6位羥基甲基化以后，使紅霉素C-9羰基無法形成半縮酮而增加其在酸中穩定性。

(4)羅紅霉素

【結構】修飾紅霉素C-9羰基，可阻止C-6羥基與C-9羰基縮合。

【作用】化學穩定性好，口服吸收迅速，具最佳的治療指數，副作用小，抗菌作用比紅霉素強6倍，肺組織濃度較高。

(5)阿奇霉素

【結構】將紅霉素肟經貝克曼重排后得到的擴環產物，再經過還原，N-甲基化等反應，將氮原子引入到大環內酯骨架中制得的第一個環內含氮原子的15元環的大環內酯抗生素。

【性質】阿奇霉素堿性增大，具有獨特的藥動學性質，吸收后可被轉運到感染部位，達到很高的組織濃度，一般可比細胞外濃度高300倍。

考點四：四環素類抗菌藥物

1.結構特征

由放線菌產生以氫化并四苯為基本骨架的一類廣譜抗生素。含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲胺基，均為兩性化合物，利用4位α-二甲氨基的堿性，制備鹽酸鹽。天然四環素類藥物有金霉素、土霉素和四環素。

2.理化性質

(1)在干燥條件下固體比較穩定，但遇日光可變色，酸性及堿性條件均不穩定。

脫水反應：酸性條件下，C-6羥基與C-5α氫發生反式消除，生成橙黃色脫水物。

差向異構化：酸性條件下，C-4二甲氨基發生可逆性的異構化反應，生成差向異構體，其活性極低，且毒性較大。差向異構化發生的程度：金霉素>四環素>土霉素。

開環反應：堿性條件下，C-6羥基與C-11羰基形成內酯結構。

(2)結構中羥基、烯醇基及羰基與金屬離子絡合。

與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽;與鐵離子形成紅色絡合物;與鋁離子形成黃色絡合物。四環素類藥物能和鈣離子形成螯合物，沉積在骨骼和牙齒上使牙齒變黃，故孕婦和嬰幼兒應禁用或慎用。

(3)代表藥物

①多西環素

【結構】除去土霉素6位羥基所得，穩定性提高。

②鹽酸米諾環素

【結構】四環素脫去6位甲基和6位羥基，同時在7位引入二甲氨基得到的衍生物。

【作用】對酸很穩定，口服吸收很好，目前治療中活性最好的四環素類藥物。

考點五：喹諾酮類抗菌藥(2015年C型題，2017年B型題，共3分)

1.結構特征

①母核：1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。

②靶點：DNA螺旋酶和拓撲異構酶Ⅳ。

③藥效團：3位羧基和4位羰基(必需)。

④副作用：3羧4酮-極易和金屬離子絡合;8位F-光毒性。

2.代表藥物

典型藥物有諾氟沙星，環丙沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，加替沙星及莫西沙星等。

(1)諾氟沙星

【結構】第一個在喹諾酮分子引入氟原子的藥物，6位引入的氟原子，7位哌嗪基。

【性質】6位氟原子增加喹諾酮藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進入細菌細胞的通透性，使抗菌活性增加;7位哌嗪基的堿性，使整個分子堿性和水溶性增加，抗菌活性增加。

(2)鹽酸環丙沙星

【結構】諾氟沙星分子中1位乙基被環丙基取代，具有最低抑菌濃度。

(3)左氧氟沙星

【結構】喹諾酮1位和8位成環，含手性碳原子，藥用為左旋體，這源于其對DNA螺旋酶的抑制作用和抗菌作用大于右旋異構體。

臨床也用外消旋體氧氟沙星，左氧氟沙星較氧氟沙星相比的優點：①活性為氧氟沙星的2倍;②水溶性好，為氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑;③毒副作用小，為喹諾酮類抗菌藥已上市中的最小者。

(4)洛美沙星

【結構】6位和8位同時引入兩個氟原子，并在7位引入3-甲基哌嗪。

【性質】8位氟原子可提高口服生物利用度，但可增加其光毒性;7位取代基3-甲基哌嗪，可延長消除半衰期，可一天給藥一次。

(5)莫西沙星

【結構】8-甲氧基喹諾酮類抗菌藥。8-甲氧基使莫西沙星具有對革蘭陽性菌高活性和耐藥突變的低選擇性;對光穩定且潛在光毒性很低。7位二氮雜環取代使其耐藥性降低。

【作用】具有廣譜抗菌活性，莫西沙星在體外顯示出對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌，及非典型微生物如支原體、衣原體和軍團菌菌有抗菌活性。臨床適應證為治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人(≥18歲)。

考點六：磺胺類抗菌藥物(2017年B型題，共1分)

磺胺類藥物的基本結構：對氨基苯磺酰胺。

對氨基苯磺酰胺為必需結構，須能被酶分解或還原為游離氨基才有效。磺胺類藥物的作用靶點是細菌的二氫蝶酸合成酶(DHFAS)，使其不能充分利用對氨基苯甲酸合成葉酸。

(1)甲氧芐啶(TMP)

【作用】抗菌增效劑，二氫葉酸還原酶可逆性抑制劑，阻礙二氫葉酸還原為四氫葉酸，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質的合成，抑制其生長繁殖。

【聯合用藥】磺胺類藥物能阻斷二氫葉酸的合成，甲氧芐啶能阻斷二氫葉酸還原成四氫葉酸。二者合用，可產生協同抗菌作用，使細菌體內葉酸代謝受到雙重阻斷，抗菌作用增強數倍至數十倍。

(2)磺胺甲噁唑(又名新諾明，磺胺甲基異噁唑(SMZ))

【作用】抗菌譜廣，抗菌作用強，對多數革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有抗菌活性。吸收或排泄緩慢。與抗菌增效劑甲氧芐啶(TMP)按5：1比例配伍合用，其抗菌作用可增強數倍至數十倍。

(3)磺胺嘧啶

【作用】進入腦脊液的濃度超過血藥濃度一半可達到治療濃度。磺胺嘧啶分子有較強酸性，可制成鈉鹽和銀鹽，磺胺嘧啶銀鹽可預防和治療重度燒傷的感染。

考點七：抗結核分枝桿菌藥

代表藥物異煙肼及其腙的衍生物。

(1)異煙肼

【結構】以吡啶為母體，在4位上連有甲酰肼或異煙酸和水合肼的形成酰肼，其分子中的酰肼基可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡合。

【代謝】異煙肼在包括病灶在內的各種組織中均能很好吸收，大部分代謝為失活物質。異煙肼的其他代謝物為異煙酸和肼;另一種水解產物為乙酰肼，是在使用異煙肼治療時產生肝毒性的原因，乙酰肼被認為是CYP450的底物。形成的活性中間體羥胺，進一步生成活性的乙酰化劑乙酰基自由基，可以將肝蛋白乙酰化，導致肝壞死。

(2)吡嗪酰胺

【作用】是煙酰胺的生物電子等排體;具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特點。

(3)乙胺丁醇

【結構】含兩個構型相同的手性碳，分子呈對稱性僅有3個旋光異構體，右旋體的活性是內消旋體12倍，為左旋體的200-500倍，藥用右旋體。

考點八：抗真菌藥

咪唑類抗真菌藥物的代表藥物為噻康唑、益康唑、酮康唑等;三氮唑類代表藥物有氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑等。

(1)氟康唑

【結構】含2個弱堿性的三氮唑環和1個親脂性的2，4-二氟苯基，具有一定的水溶性。

(2)伊曲康唑

【結構】含1，2，4-三氮唑和1，3，4-三氮唑，且分別位于苯基取代哌嗪兩端，脂溶性較強，因此在體內某些臟器組織中濃度較高。

【代謝】在體內代謝產生羥基伊曲康唑，活性比伊曲康唑強，但半衰期短。

(3)伏立康唑

【結構】三氮唑、氟代嘧啶。

【作用】是為改善氟康唑水溶性設計得到衍生物，具有廣譜性抗真菌藥物。

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