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　　第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥

　　第一節 膽 堿 酯 酶

　　膽堿酯(ChE cholinesterase)，可分為乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase)和假性膽堿酯酶(pseudocholinesterase)兩類，前類亦稱真性膽堿酯酶，主要存在于膽堿能神經末梢突觸間隙。

　　AChE通過下列三個步驟水解ACh：⑴ACh分子中帶正電荷的季銨陽離子頭以經典引力與ACh的陰離子部位相結合，同時ACh分子中的羰基碳與AChE酯解部位的絲氨酸羥基以共價鍵結合，形成ACh與AChE的復合物;⑵ACh與AChE的復合物裂解為膽堿和乙酰化AChE;⑶乙酰化AChE迅速水解，分離出乙酸，使酶的活性恢復。

　　第二節 抗膽堿酯酶藥

　　抗膽堿酯酶藥(anticholinesterase)與ACh一樣有能與AChE結合，但結合6牢固，水解較慢，使AChE的活性受到抑制，從而導致膽堿能神經末梢釋放的ACh堆積，產生擬膽堿作用。

　　抗膽堿酯酶藥可分為易逆性抗AChE藥和難逆性抗AChE藥。后者主要為有機磷酸酯類，具有毒理學意義。

　　一、易逆性抗膽堿酯酶藥

　　(一)易逆性抗膽堿酯酶藥一般特性

　　【藥理作用】

　　1. 眼 用藥后，結膜充血，瞳孔括約肌和睫狀肌收縮，導致瞳孔縮小和調節痙攣，視力調節在近視狀態，眼內壓下降。

　　2. 胃腸道 不同藥物對胃腸道平滑肌作用不同：新斯的明可促進胃的收縮及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃張力下降及增強嗎啡對胃的興奮作用。新斯的明還能促進食管的蠕動并使其張力增加，促進小腸、大腸的活動，促進腸內容物的排出。

　　3. 骨骼肌神經肌肉接頭 大多數強效抗AChE藥對骨骼肌的主要作用是通過其抑制神經肌肉接頭AChE，但亦有一定的直接興奮作用。一般認為抗AChE藥不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹，因后者引起肌肉麻痹主要是由于神經肌肉運動終板去極化所致。

　　4. 其他作用 由于許多腺體如支氣管腺體、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸及胰腺 等細胞均受膽堿能神經纖維支配，故低劑量的抗AChE藥即可增敏神經沖動所致的腺體分泌作用，高劑量時可增加基礎分泌率。這類藥物尚可引起細支氣管和輸尿管平滑肌收縮，使后者的蠕動增加。

　　此外，抗AChE藥物亦可影響心血觀系統。但較復雜。主要表現為心率減慢、心輸出量下降，大劑量尚見血壓下降，與藥物作用于延髓的血管運動中樞有關。對中樞各部位有一定興奮作用，但高劑量時常引起抑制或麻痹。

　　【臨床應用】

　　1. 重癥肌無力(myasthenia gravis) 為神經肌肉接頭傳遞障礙所致的慢性疾病，表現為受累骨骼肌極易疲勞。這是一種自身免疫性疾病，主要為機體對自身突觸后運動終板的ACh受體產生免疫反應，在患者的血清中可見抗ACh的抗體。，從而導致ACh受體數目的減少。新斯的明、吡斯的明常用。

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　　2. 腹氣漲和尿潴留 新斯的明療效好。

　　3. 青光眼 毒扁豆堿

　　4. 競爭性神經肌肉阻滯藥過量時解毒 新斯的明、加蘭他敏。

　　5. 啊爾茨海默病(Alzheimer,s disease) 他克林、donepezil

　　【不良反應】詳見有機磷酸酯類

　　(二)常用易逆性抗AChE藥

　　1. 新斯的明(neostigmine) 可抑制AChE活性而發揮完全擬膽堿作用，即可興奮M、N膽堿受體，其對腺體、眼、心、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強。

　　2. 吡斯的明 作用類似于新斯的明，起效緩慢，作用時間較長。

　　3. 毒扁豆堿(physostigmine，依色林，eserine) 叔胺類化合物，可進入中樞。眼內應用的效果類似于毛果蕓香堿，但較強而持久。外周作用與新斯的明相似，表現為M、N膽堿受體興奮作用。進入中樞后亦可抑制中樞AChE活性而產生作用(小劑量興奮、大劑量抑制)。主要用途為局部治療青光眼(先用毒扁豆堿起效快，后用毛果蕓香堿維持療效)。

　　4. 依酚氯銨 用于診斷重癥肌無力。5. 安貝氯銨 用于重癥肌無力 6. 加蘭他敏

　　二、難逆性抗AChE藥—有機磷酸酯類

　　本類藥物臨床治療價值不大，主要為毒理學意義。

　　【中毒機制】有機磷酸酯類可與AChE牢固結合，從而抑制了該酶的活性。其結合位點與易逆性抗AChE藥相似，也是在AChE的酯解部位—絲氨酸羥基上。有機磷酸酯類的磷原具有親電子性，可與羥基上具有親核性的氧原子以共價鍵結合，形成難以水解的磷酸化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內ACh大量積聚而引起一系列中毒癥狀。若不即使搶救，AChE可在幾分鐘或幾小時內“老化”。“老化”過程可能是磷酸化AChE的磷酰化基團上的一個烷氧基斷裂，生成更為穩定的單烷氧基磷酰化AChE，此時即使是用AChE復活藥，也難以恢復酶的活性，必須等待新生的AChE出現，才可水解ACh，次過程可能需要幾周時間。

　　【中毒表現】有機磷酸酯類中毒時，體內AChE活性被抑制，膽堿能神經末梢正常釋放的遞質ACh不能被有效的水解，從而導致ACh在體內大量堆積。中毒癥狀主要為M、N樣癥狀，即為急性膽堿能危象(acute cholinergic crisis)。

　　1. 急性中毒 主要表現為對膽堿能神經突觸(包括膽堿能神經節后神經末梢及自主神經節部位)、膽堿能神經肌肉接頭和中樞神經系統的影響。

　　⑴膽堿能神經突觸：當有機磷酸酯類被呼吸道吸入后，全身中毒癥狀可在數分鐘內出現。當人體吸入或經眼接觸毒物蒸汽或氣霧劑后，眼和呼吸道癥狀可首先出現，表現為瞳孔明顯縮小，眼球疼痛，結膜充血、睫狀肌痙攣、視力模糊、眼眉疼痛。隨著藥物的吸收，由于血壓下降所致的交感神經興奮作用，縮瞳作用可能并不明顯，但可見淚腺、鼻腔腺體、唾液腺、支氣管和胃腸道腺體分泌作用增加。呼吸系統癥狀還包括胸腔緊縮感及由于支氣管平滑肌收縮、呼吸道腺體分泌增加所導致的呼吸困難。當毒物由胃腸道攝入時，胃腸道癥狀可首先出現，表現為厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。當毒物經皮膚吸收中毒時，則首先可見與吸收部位最臨近區域出汗及肌束顫動。嚴重中毒時，可見自主神經節先興奮后抑制的狀態，產生復雜的自主神經綜合效應，常可表現為口吐白沫、呼吸困難、流淚、大汗淋漓、心率減慢和血壓下降。

　　⑵膽堿能神經肌肉接頭：表現為肌無力、不自主肌束抽搐、震顫，并可到明顯的肌無力和麻痹，嚴重時可引起呼吸肌麻痹。

　　⑶中樞神經系統：除了脂溶性極低的毒物外，其他毒物均可進入血腦屏障而產生中樞作用，表現為先興奮、不安，繼而出現驚厥，后可轉為抑制，出現意識模糊、共濟失調。

　　2. 慢性中毒 多發生于長期接觸農藥的人員，主要表現為血中AChE活性持續明顯下降。

　　【中毒診斷及防治】

　　1. 診斷 嚴重急性中毒的診斷主要依據毒物接觸史和臨床體征。可測定紅細胞和血漿中的AChE活性來明確診斷。2. 預防

　　3. 急性中毒的治療

　　(1)消除毒物： (2)解毒藥物：

　　①阿托品：為治療急性有機磷酸酯類中毒的特異性、高效能解毒藥物，能迅速對抗體內ACh的毒蕈堿樣作用，表現為松弛多種平滑肌、抑制多種腺體分泌、加快心率和擴大瞳孔等，減輕或消除有機磷酸酯類中毒引起的惡心、嘔吐、腹痛、大小便失禁、支氣管分泌增多、呼吸困難、出汗、瞳孔縮小、心率減慢和血壓下降等。由于阿托品對中樞的煙堿受體無明顯作用，故對有機磷酸酯類中毒引起的中樞癥狀，如驚厥、躁動不安等對抗作用較差。阿托品應盡量早期給藥，并根據中毒情況采用較大劑量以促進藥物進入血腦屏障而發揮中樞作用。對重度或中度重度病人，必須采用阿托品與AChE復活藥合并應用的治療措施。

　　②AChE復活藥：是一類能使被有機磷酸酯類抑制的AChE恢復活性的藥物。這些都是肟類化合物。常用的藥物有碘解磷定、氯解磷定

　　碘解磷定

　　碘解磷定(pralidoxime iodide，排姆，PAM)為最早應用的AChE復活藥。水溶性較低，水溶液不穩定，久置可釋放出碘。

　　對骨骼肌的作用最為明顯，能迅速控制肌束顫動;對植物神經系統功能的恢復較差;對中樞神經系統的中毒癥狀也有一定的改善作用。

　　氯解磷定

　　氯解磷定(pralidoxime cholide，PAM-Cl)的藥理作用和用途與碘解磷定相似，但水溶性好，水溶液較穩定。臨床上較為常用。

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