2017年中西醫結合執業助理醫師考試藥理學復習講義第二十四章

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　　【不良反應】不良反應均較輕，能被大多數患者所耐受。

　　1.胃腸道反應最常見味覺異常、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及便秘等，常與劑量有關。

　　2.神經系統反應表現為頭暈、頭痛、失眠、眩暈及情緒不安等，以失眠最多見;嚴重時可發生復視、色視、抽搐、神志改變等中樞神經和幻覺、幻視等精神癥狀，但極少見。劑量過大、有精神病或癲癇病史、與茶堿或NSAID合用易出現，產生機制可能與喹諾酮類抑制中樞抑制介質GABA與其受體結合有關，因此，不宜用于有中樞神經系統疾病或病史(尤其是有癲癇病史)的患者。

　　3.過敏反應發生率0.6%。可出現血管神經性水腫、皮膚瘙癢、皮疹等過敏癥狀;偶見過敏性休克;個別出現光敏性皮炎，以服用洛美沙星最為多見。用藥期間應避免陽光直射。

　　4.軟骨損害幼年動物用藥后負重關節有損傷，臨床發現兒童用藥后可出現關節疼痛和水腫，所以不宜用于兒童和孕婦。

　　5.其他少數患者有肌無力、肌肉疼痛、肝腎損害等，停藥后可恢復。藥物可經乳汁分泌，用藥期間暫停哺乳。

　　【藥物相互作用】①抑制咖啡因、口服抗凝血藥和茶堿類在肝臟的代謝，同服時可增加它們的血藥濃度而引起不良反應。②與含鈣、鎂、鋁等金屬離子藥物和抗酸藥合用會減少其從腸道吸收，應避免同服。③與茶堿或非甾體類抗炎鎮痛藥同用，可增加中樞的毒性反應。兒童、孕婦、哺乳婦女、精神病或癲癇病史者不宜使用。

　　二、常用喹諾酮類藥物

　　諾氟沙星

　　諾氟沙星(norfloxacin，氟哌酸)是第一個氟喹諾酮類藥物，對大多數革蘭陰性桿菌的抗菌活性與氧氟沙星相似，對金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌屬等革蘭陰性菌及厭氧菌作用不如氧氟沙星和環丙沙星。口服易受食物影響，空腹比飯后服藥的血藥濃度高2-3倍。在糞便排出量最高可達給藥量的53%，t1/2為3-4h，在腎臟和前列腺中的藥物濃度可分別高達血藥濃度的6.6倍和7.7倍，在膽汁中的濃度也明顯高于血藥濃度。主要用于腸道和泌尿生殖道敏感菌感染，效果良好;對無并發癥的急性淋病有效;治療呼吸道、皮膚、軟組織及眼等部位的感染，療效一般。

　　環丙沙星

　　環丙沙星(ciprofloxacin，環丙氟哌酸)口服吸收較快，但不完全。膽汁中的濃度可超過血藥濃度，當腦膜炎癥時可進入腦脊液并達有效血藥濃度。t1/2為3.3-5.8h。對革蘭陰性桿菌的體外抗菌活性是目前臨床應用的氟喹諾酮類藥物中最高的，其對銅綠假單胞菌、腸球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌、軍團菌、淋病奈瑟菌及流感桿菌的抗菌活性也高于其他同類藥物;對某些耐氨基糖苷類及第三代頭孢菌素類的耐藥菌株仍有抗菌活性。主要用于治療敏感菌引起的泌尿道、胃腸道、呼吸道、骨關節、腹腔及皮膚軟組織等感染。常見胃腸道反應，也有神經系統癥狀，偶見變態反應、關節痛或一過性氨基轉移酶升高。靜脈滴注時血管局部有刺激反應。

　　左氧氟沙星

　　左氧氟沙星(levofloxacin，可樂必妥)是氧氟沙星的左旋體，抗菌活性比氧氟沙星強2倍，臨床用量為氧氟沙星的1/2，其水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑。對葡萄球菌和鏈球菌的抗菌活性是環丙沙星的2-4倍，對厭氧菌的抗菌活性是環丙沙星的4倍，對腸桿菌科的抗菌活性與環丙沙星相當。除對臨床常見的革蘭陽性和革蘭陰性致病菌抗菌活性極強外，對支原體、衣原體及軍團菌也有較強的殺滅作用。最突出的特點是不良反應遠低于氧氟沙星，是目前氟喹諾酮類藥物中最小的。

　　洛美沙星

　　洛美沙星(lomefloxacin，羅氟沙星)含2個氟原子，口服吸收完全，70%以原形從尿排出，t1/2長達7h以上，對繁殖期細菌和蛋白質合成抑制期細菌均顯示迅速殺菌作用，并具有明顯的抗菌后效應。高敏菌有腸桿菌科的大多數菌屬、奈瑟球菌屬及軍團菌;中度敏感菌包括假單胞菌屬和不動桿菌屬;對葡萄球菌屬具有較強抗菌活性，對衣原體、支原體、結核桿菌等也有作用。主要用于治療敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、消化道、皮膚、軟組織和骨組織感染。不良反應主要是胃腸道反應、神經系統癥狀、變態反應等。在所有氟喹諾酮類藥物中洛美沙星最易發生光敏反應，其發生率隨用藥時間延長而增高。

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　　氟羅沙星

　　氟羅沙星(fleroxacin，多氟沙星)含3個氟原子，對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌、分枝桿菌、厭氧菌、支原體、衣原體均具有強大抗菌活性。口服吸收完全，絕對生物利用度接近100%。50%-70%以原形藥物從尿中排出，t1/2長達10h以上，可每日給藥1次。主要治療敏感菌所致的呼吸系統、泌尿生殖系統、胃腸道及皮膚軟組織感染。不良反應主要是胃腸道反應和神經系統反應，個別患者出現光敏反應。

　　司帕沙星

　　司帕沙星(sparfloxacin，斯帕沙星、司氟沙星)是長效品種，t1/2為17.6h，可每日給藥1次。具有強大的穿透力，可迅速進入多種組織和體液，腦脊液中也可達到血藥濃度的24%。以原形經膽汁排泄。對葡萄球菌和鏈球菌等革蘭陽性球菌、厭氧菌、結核桿菌、衣原體和支原體的作用明顯優于環丙沙星，對革蘭陰性菌和軍團菌作用與環丙沙星相似，對這些菌的抗菌活性高于諾氟沙星和氧氟沙星。

　　莫西沙星

　　莫西沙星(moxifloxacin)于1999年批準用于臨床，有文獻稱為第四代喹諾酮類藥物。口服吸收率為90%，體內分布較環丙沙星廣，t1/2為12-15h。對多數陽性和陰性菌、厭氧菌、結核桿菌、衣原體和支原體作用強;對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、支原體和衣原體作用明顯強于環丙沙星;對肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌作用超過司氟沙星。用于治療呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織感染。不良反應少，至今未見嚴重過敏反應，幾乎沒有光敏反應。

　　第二節磺胺類藥和甲氧芐啶

　　磺胺類(sulfonamides)發現于1935年，具有對位氨基苯磺酰胺基本結構，是最早用于治療全身性細菌感染的有效合成藥，具有抗菌譜廣、性質穩定、使用方便、易于生產、價廉，且對流腦、鼠疫有顯著療效等優點。特別是20世紀70年代中期，甲氧芐啶和磺胺類藥的聯合應用及復方制劑的面世，增強了抗菌作用，擴大了應用范圍。所以磺胺類藥仍被認為是有價值的抗菌藥而受到應有的重視。

　　細菌生長繁殖過程中需要葉酸參與，對磺胺藥敏感的細菌不能直接利用周圍環境中的葉酸，只能利用對氨苯甲酸(paraminobenzoic acid，PABA)、二氫蝶啶、L-谷氨酸在菌體內二氫葉酸合成酶的催化下形成二氫葉酸，再經二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase)的作用還原成四氫葉酸。后者是一碳基團轉移酶的輔酶，參與核酸的合成。磺胺藥的化學結構與PABA極其相似，通過與PABA競爭性抑制二氫葉酸合成酶(dihydrofolate synthetase)，阻礙二氫葉酸的形成，從而影響核酸的合成，最終抑制細菌的生長繁殖(圖35-3)。

　　根據上述作用機制，臨床應用時應注意：①PABA對二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺藥大5000-15000倍，所以使用磺胺藥時，必須用足夠的劑量和療程，首劑加倍量，使血藥濃度迅速達到有效抑菌濃度。②膿液及壞死組織中含有大量的PABA，可減弱磺胺藥的抗菌作用，所以用于局部感染時應先清創排膿。③局麻藥普魯卡因因體內分解產生PABA、酵母片和中藥神曲內含PABA，會減弱磺胺的療效，不宜同用。④能利用外源性葉酸的細菌對磺胺藥不敏感。⑤人體可直接從食物中攝取葉酸而無需自身合成，因此對人體葉酸代謝沒有影響。⑥與TMP合用可雙重阻斷細菌葉酸代謝，使抗菌活性明顯增多，多與TMP合用。

　　【體內過程】

　　1.吸收用于全身性感染類的磺胺藥口服吸收快而完全，2-4h血藥濃度達到高峰;用于腸道感染類的磺胺藥口服不吸收，在腸內保持高濃度，經解離恢復游離氨基后出現抗菌作用。

　　2.分布吸收后廣泛分布于全身個細胞及體液中，以肝、腎中濃度較高。可透過血腦屏障進入腦脊液中，腦膜炎時可達血藥濃度的90%;也可通過胎盤屏障進入胎兒體內。但不能進入細胞內液。

　　3.代謝磺胺藥主要在肝臟經乙酰化代謝為無活性代謝產物，其代謝產物在中性或酸性環境中易析出結晶而損傷腎臟。各種磺胺藥的乙酰化程度不一。磺胺藥尚有一小部分在肝內與葡萄糖醛酸結合而失效。

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　　4.排泄磺胺藥以原型及其代謝產物由腎臟排出，其排泄速度與腎小管重吸收和血漿蛋白結合率有關;少量從膽汁、乳汁、唾液、支氣管分泌排出;部分脂溶性高的藥物易經腎小管重吸收。腎功能障礙時，磺胺及其代謝產物可在體內積聚;也可因腎臟排出緩慢而增強乙酰化作用，導致毒性加大。口服難吸收的磺胺藥主要經腸道排出。

　　【藥理作用】磺胺藥是廣譜抑菌劑，對大多數革蘭陽性菌和革蘭陰性菌、部分放線菌及沙眼衣原體、弓形體、瘧原蟲等病原體均有較好的抗菌活性，但對病毒、螺旋體、支原體、立克次體無效，甚至可促進立克次體生長。磺胺米隆和磺胺嘧啶銀鹽對銅綠假單胞菌有效。

　　【耐藥性】細菌對磺胺類的耐藥性可通過質粒轉移或隨機突變產生，其耐藥性產生的主要機制為：①某些抗藥菌株的二氫葉酸合成酶對磺胺類的親和力降低。②某些抗藥菌株對磺胺通透性降低。③被大量產生的天然底物PABA所抵消。

　　因此應用磺胺時必須注意嚴格掌握適應癥、使用足夠的劑量和療程，或與TMP合用來增強療效及延緩耐藥性的發生。

　　【臨床應用】根據磺胺類藥物的藥動學特點和臨床用途分為治療全身感染藥物、治療腸道感染藥物和外用藥物三類。治療腸道感染的藥物口服不易吸收，腸道濃度高。治療全身感染的藥物口服易吸收，t1/2<10h的是短效類，t1/2在10-24h的是中效類，t1/2>24h的是長效類。常用藥物特點與臨床應用見表35-1.

　　表35-1 磺胺藥物分類、常用藥物特點與臨床應用

分類		藥物	主要特點	臨床應用
全身感染類	短效類	磺胺異惡唑（sulfafurazole，SIZ，菌得清）	①乙酰化率低，不易在尿中形成結晶而損害腎臟。②高濃度原形由尿排出。	泌尿道感染
	短效類	磺胺二甲嘧啶（sulfadimidine，SM2）	①抗菌效力低于SD.②該藥及其乙酰化物易溶于水，血尿、結晶尿少見。	敏感菌所致的中、輕度感染。
	中效類	磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD，磺胺噠嗪）	①該類藥物中血漿蛋白結合率最低，血腦屏障透過率最高，腦脊液中濃度高。②尿中易析出結晶，應同服等量碳酸氫鈉堿化尿液，并多飲水，以減少結晶對腎臟的損害。	①防治“流腦”。②奴卡菌病。③與乙胺嘧啶合用治療弓形體病。
	中效類	磺胺甲惡唑（sulfamethoxazole，SMZ，新諾明）	①腦脊液濃度低于SD.②較少引起腎損傷。③尿中濃度不及SIZ，但與SD相似。④t1/2為11h，與t1/2為10h的TMP常組成復方。	①流腦。②泌尿道感染。③其他：中耳炎、呼吸道感染、支原體感染和傷寒等。
	長效類	磺胺間甲氧嘧啶（sulfamonomethoxine，SMM）	①當前臨床所用磺胺類中抗菌活性最強。②在血和尿中的乙酰化率低，且乙酰化物在尿中溶解度較大，很少引起泌尿系統不良反應。	敏感菌所致的中、輕度感染。
	長效類	磺胺多辛（sulfadoxine）	抗菌活性低、過敏反應多、易耐藥。	與乙胺嘧啶合用，治療對氯喹耐藥的惡性瘧疾。
腸道感染類		柳氮磺吡啶（sulfasalazine，水楊酸偶氮磺胺吡啶，SASP）	①口服難吸收。②本身無抗菌活性，在腸道分解釋放出有活性的磺胺吡啶和5-氨基水楊酸，具有抗菌、抗炎和抑制免疫作用。	①腸道感染。②腸道術前預防感染。
外用類		磺胺米隆（sulfamylon，SML，甲磺滅膿）	①對銅綠假單胞菌和破傷風桿菌活性較強。②抗菌活性不受膿液和壞死組織的影響。③能迅速滲入創面和焦痂。④局部有疼痛及燒灼感，有時出現過敏反應。	燒傷或大面積創傷后的感染。
		磺胺嘧啶銀（sulfadiazlnesilver，SD-Ag，燒傷寧）	①有SD抗菌和銀鹽的收斂作用。②對銅綠假單胞菌抗菌活性顯著強于磺胺米隆。③有促進創面干燥、結痂及愈合作用。	預防與治療燒傷或燙傷創面感染。
		磺胺醋酰（sulfacetamide，SA）	①其鈉鹽溶液為中性，水溶度高，不易形成結晶。②穿透力強，對引起眼科感染的細菌和沙眼衣原體有較高的抗菌活性。	沙眼和眼部感染

　　【不良反應】

　　1.腎損害可出現結晶尿、血尿和管型尿，以SD常見。同服碳酸氫鈉堿化尿液和適當增加飲水，可以減少尿液中結晶析出和降低藥物濃度而預防腎損害。磺胺異惡唑和磺胺甲惡唑在尿液中的水溶性高于磺胺嘧啶，不易產生結晶尿。

　　2.過敏反應常見皮疹、藥熱、多形性紅斑、血管神經性水腫等，局部用藥易發生，在服用長效制劑時更常見。用藥前應詢問過敏史。

　　3.血液系統反應可見粒細胞減少和血小板減少;6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏的患者易引起溶血性貧血。

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　　4.肝損害可出現黃疸、肝功能減退，嚴重者可發生急性肝壞死。肝功能損害者應避免使用。

　　5.其他惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、嗜睡等，駕駛員和高空作業者禁用;新生兒服用磺胺藥后，該藥能從血漿蛋白結合點置換出膽紅素，使血液中游離的膽紅素增加，導致新生兒黃疸，所以不宜用于新生兒、2歲以下的嬰兒及臨產前的孕婦。

　　【藥物相互作用】由于磺胺類能從血漿蛋白結合點上取代其他藥物，所以能增強甲苯磺丁脲的降血糖作用、華法林的抗凝血作用和甲氨蝶呤的毒性。

　　甲氧芐啶

　　甲氧芐啶(trimethoprim，TMP)是一個強大的細菌二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reducease)抑制劑。

　　【藥理作用】抗菌譜與磺胺類相似，但抗菌作用較強，單用易產生耐藥性。抗菌機制是抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸的合成和利用。TMP與磺胺藥合用，可使細菌的四氫葉酸的合成受到雙重阻斷，使磺胺藥的抗菌作用增強數倍至數十倍，甚至出現殺菌作用，并延緩耐藥性的產生，且對磺胺藥已耐藥的菌株也有抑制作用。此外，TMP還可增強其他抗生素(如四環素、慶大霉素、紅霉素等)抗菌作用。

　　【臨床應用】常與SMZ或SD合用或制成復方制劑，用于敏感細菌引起的各種感染。

　　【不良反應】可引起惡心、過敏性皮疹等;大劑量長期用藥或原有葉酸缺乏(營養性或吸收不良、孕婦等)可出現輕度可逆性血象變化，如白細胞減少、血小板減少、巨幼紅細胞性貧血。嚴重者可用四氫葉酸治療。嚴重肝、腎功能不良、骨髓造血功能不全者、孕婦、新生兒不宜使用。

　　第三節硝基呋喃類和硝咪唑類

　　硝基呋喃類

　　硝基呋喃類(nitrofurans)包括呋喃妥因和呋喃唑酮，是人工合成的抗菌藥。

　　呋喃妥因(nitrofurantion，呋喃坦啶)是殺菌劑，可有效地殺滅能引起下尿路感染的革蘭陽性和革蘭陰性菌，但對變形桿菌和銅綠假單胞菌無效。在酸性尿中其殺菌作用增強。

　　呋喃妥因口服較易吸收，可迅速經腎小球濾過排入尿中，尿中原形藥物濃度高，可達有效濃度，但在血中不能達到有效濃度。臨床主要用于敏感菌引起的急性下尿路感染、慢性菌尿癥及反復發作的慢性尿路感染，但對上尿路感染效果較差。

　　不良反應可見胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉及胃腸道刺激等。急性肺炎是呋喃妥因引起的嚴重并發癥，長期治療的患者也可出現肺間質纖維化等肺部反應。該藥還可引起頭痛、眼球震顫和伴有脫髓鞘的多神經病變，后者有時導致足下垂。6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏的患者、新生兒和孕婦應用該藥可發生溶血性貧血，應禁用。

　　呋喃唑酮(furazolidone，痢特靈)抗菌譜與呋喃妥因相似。口服不易吸收，主要用于治療腸炎、痢疾、霍亂等腸道感染性疾病;栓劑可治療陰道滴蟲病;因有抗幽門螺桿菌作用，可用于治療胃、十二指腸潰瘍。不良反應同呋喃妥因。

　　硝咪唑類

　　該類藥物有甲硝唑、替硝唑等。

　　甲硝唑(metronidazole，滅滴靈)分子中硝基在細胞內無氧環境中被還原為氨基，抑制DNA合成而發揮抗厭氧菌作用。對脆弱類桿菌最敏感，對需氧菌和兼性需氧菌無效，還有康破傷風桿菌、滴蟲、阿米巴原蟲及賈弟鞭毛蟲作用。主要用于：①厭氧菌引起的各種感染，如口腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和關節感染。②幽門螺桿菌所致的消化性潰瘍。③耐四環素艱難梭菌所致的偽膜性腸炎。④與破傷風抗毒素合用治療破傷風。⑤滴蟲和阿米巴原蟲所致的相關感染(見第四十三章)。不良反應有胃腸道反應、過敏反應和外周神經炎等。

　　同類藥物替硝唑(tinidazole)比甲硝唑更易透入細菌內，作用更強，副作用更小。

　　例題：

　　1、目前不良反應最小的喹諾酮類藥物是

　　A、諾氟沙星 B、環丙沙星 C、氧氟沙星 D、左氧氟沙星 E、依諾沙星

　　2、屬非氟喹諾酮類藥物的是

　　A、培氟沙星 B、諾氟沙星 C、環丙沙星 D、依諾沙星 E、吡哌酸

　　參考答案

　　1、【正確答案】 D

　　【答案解析】左氧氟沙星不良反應遠低于氧氟沙星，是目前已上市氟喹諾酮類中最小者，主要不良反應是胃腸道反應。【該題針對“喹諾酮類”知識點進行考核】

　　2、【正確答案】 E

　　【答案解析】本題考查喹諾酮類藥物的分類。

　　吡哌酸為第二代喹諾酮類，僅限于腸道和尿路感染;其余均屬于氟喹諾酮類藥物，為第三代喹諾酮類藥物。【該題針對“喹諾酮類”知識點進行考核】

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