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　　第二章 藥物代謝動力學

　　第一節 藥物分子的跨膜轉運

　　一、藥物通過細胞膜的方式

　　藥物分子通過細胞膜的方式有濾過(水溶性擴散)、簡單擴散(脂溶性擴散)和載體轉運(包括主動轉運和易化擴散)。

　　濾過：藥物分子借助于流體靜壓隨液體通過細胞膜的水性通道(aqueous channel)由細胞膜的一側到達另一側稱為濾過，為被動轉運。雖然大多數無機離子小，足以通過細胞膜的水性通道，但它們通過細胞膜的過程是由跨膜電位差或主動轉運機制來控制的。

　　簡單擴散：絕大多數藥物按此種方式通過生物膜，非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細胞膜的脂質層，順濃度差通過細胞膜稱簡單擴散(simple diffusion)，也是一種被動轉運方式，故又稱為被動擴散(passive diffusion)。絕大多數藥物均為弱酸性或弱堿性電解質，在體液內均有不同程度的解離。分子狀態(非解離型)藥物疏水而親脂，易通過細胞膜;離子狀態藥物極性極高，不易通過細胞膜的脂質層，這種現象稱為離子障(ion-trapping)。

　　載體轉運：許多細胞膜上具有特殊的跨膜蛋白，控制體內一些重要的內源性生理物質和藥物進出細胞膜。跨膜蛋白在細胞膜的一側與藥物或生理性物質結合后發生構型改變，在細胞膜的另一側將結合的內源性物質或藥物釋出。這種轉運方式稱為載體轉運(carrier-mediated transport)。載體轉運的特點是對轉運物質有選擇性，因為藥物必須與數量有限的載體結合才能通過細胞膜，故具有飽和性，結構相似的藥物可競爭同一載體而具有競爭性，并發生競爭性抑制。載體轉運主要有主動轉運和易化擴散兩種方式。主動轉運(active diffusion)需要消耗能量，主動轉運可逆電化學差轉運藥物。易化擴散(facilitated diffusion)不需要能量，不能逆電化學差轉運，所以實際上是一種被動轉運。易化擴散可加快藥物的轉運速率。

　　二、影響藥物通透細胞膜的因素

　　通透量(單位時間分子數)=(C1-C2)×面積×通透系數÷厚度

　　此外，血流量的改變也可以影響細胞膜兩側藥物濃度差，血流量豐富，流速快時，不含藥物的血液能迅速取代含有較高濃度藥物的血液，從而得意維持很大的濃度差，使藥物跨膜速率增高，擴血管藥物吸收快，縮血管藥物吸收慢，便是因為它們改變了用藥部位的血液流量.

　　第二節　　藥物的體內過程

　　一、吸收

　　藥物自用藥部位進入血液循環的過程稱為吸收(absorption)，藥物只有經過吸收后才能發揮全身作用。有些藥物只要求產生局部作用，則不必吸收。

　　(一)口服

　　口服是最常用的給藥途徑，因為給藥方便，且大多數藥物能成分吸收。胃腸道的廣泛吸收面、內容物的拌和作用以及小腸內適中的酸堿性(pH5-8)對藥物解離影響小等因素均有利于藥物的吸收。

　　大多數藥物在胃腸道內是以簡單擴散方式被吸收的。

　　首關消除(first pass elimination)，從胃腸道吸收進入門靜脈系統的藥物在到達全身血循環前必先通過肝臟，如果肝臟對其代謝能力很強或由膽汁排泄的量很大，則使進入全身血循環的有效藥物量明顯減少，這種作用稱為首關消除。有的藥物在被吸收進入腸壁細胞內而被代謝一部分也屬首關消除。首關消除也稱首關代謝(first pass metabolism)或首關效應(first-pass effect)。

　　舌下給藥可在很大程度上避免首關消除，直腸給藥也可在一定程度上避免。

　　胃腸道外給藥時，在到達作用部位或靶器官前，可在肺內排泄或代謝一部分藥物，這也是一種首關消除，肺也因而成為一首關消除器官。

　　(二)吸入

　　由于肺泡表面積很大，肺血流量豐富，因此，只要具有一定溶解度的氣態藥物即能經肺迅速吸收。

　　(三)局部給藥

　　局部用藥的目的是在皮膚、眼、咽喉等部位產生局部作用。

　　(四)舌下給藥

　　舌下給藥可避免口服被肝臟迅速代謝，如硝酸甘油口服被胃腸道吸收后通過肝臟時被代謝失活達90%，只有少數藥物能到達全身循環。舌下給藥，由血流豐富的頰粘膜吸收，可直接進入全身循環。

　　(五)注射給藥

　　靜脈注射給藥避開了吸收屏障而直接入血，故發揮作用快。但因其以很高的濃度、極快的速度到達靶器官，故也最危險。

　　二、分布

　　藥物一旦被吸收進入血循環內，便可能分布到機體的各個部位和組織。藥物吸收后從血循環到達機體各個部位和組織的過程稱為分布(distribution)。藥物在體內的分布受很多因素影響，包括藥物的脂溶性、毛細血管通透性、器官和組織的血流量、與血漿蛋白和組織蛋白的結合能力、藥物的pKa和局部的pH值、藥物載體的數量和功能狀態、特殊組織膜的屏障作用等。

　　(一)血漿蛋白結合率

　　大多數藥物在血漿中可與血漿蛋白不同程度的結合而形成結合而形成結合型藥物(bound drug)，它與未結合的游離型藥物(free drug)同時存在于血液中，并以一定的百分數的結合率達到平衡。弱酸性藥物主要與白蛋白結合，弱堿性藥物除了可與白蛋白結合外，還常與脂蛋白及a1-酸性蛋白結合。

　　上式表明決定血漿蛋白結合率的因素為解離型藥物濃度、血漿蛋白量和藥物與血漿蛋白的親和力，即解離常數KD值的大小。

　　結合型藥物DP不能跨膜轉運，因此成為藥物在血液中的一種暫時貯存形式，但因為結合是可逆的，當血漿中游離型的藥物濃度隨著分布、消除而降低時，結合型藥物可釋放出游離型藥物。因此，藥物與血漿蛋白的結合影響藥物在體內的分布和轉運速度以及作用強度和消除速率。

　　藥物與血漿蛋白結合的特異性很低，因此，同時應用兩個結合于同一位點上的與血漿蛋白結合率都很高的藥物，就可發生競爭性置換的相互作用。如抗凝血藥華法林99%與血漿蛋白結合，當與保泰松合用時，結合型的華法林被置換出來，使血漿內游離藥物濃度明顯提高，抗凝作用明顯增強，可造成嚴重的出血，甚至危及生命。

　　(二)器官血流量

　　藥物由血液向器官組織的分布速度主要決定于該組織器官的血流量和膜的通透性，如肝、腎、腦等血流豐富的器官藥物分布較快，尤其是在分布的早期，隨后還可進行再分布(redistribution)

　　(三)組織細胞結合

　　藥物與組織細胞結合是由于藥物與某些組織細胞成分具有特殊的親和力，使這些組織中的藥物濃度高于血漿游離藥物濃度，使藥物的分布具有一定的選擇性，如碘主要集中在甲狀腺，鈣沉積于骨骼。多數情況下，藥物與組織的結合是藥物在體內的一種貯存方式，如硫噴妥鈉再分布到脂肪組織。因此，脂肪組織是脂溶性藥物的巨大儲存庫。

　　(四)體液的pH值和藥物的解離度

　　細胞內液pH值為7.0，細胞外液為7.4。升高血液pH值可使弱酸性藥物由細胞內向細胞外轉運，降低血液pH值則使弱酸性藥物向細胞內轉移，弱堿性藥物則相反。

　　(五)體內屏障

　　1. 血腦屏障(blood-brain barrier) 此屏障能阻礙許多大分子、水溶性或解離型藥物通過，只有脂溶性高的藥物才能以簡單擴散的方式通過。

　　2. 胎盤屏障(placental barrier) 胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障稱為胎盤屏障。事實上，胎盤對藥物的轉運并無屏障作用，因為胎盤對藥物的通透性與一般的毛細血管無明顯差別，幾乎所有的藥物都能穿透胎盤進入胎兒體內。

　　3. 血眼屏障(blood-eye barrier)吸收入血的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的濃度遠低于血液，此現象是由血眼屏障所致，故作用于眼的藥物多以局部應用為好。與血腦屏障類似，脂溶性或小分子藥物比水溶性或大分子藥物容易通過血眼屏障。

　　三、代謝

　　(一)藥物代謝的作用

　　藥物作為一種異物進入體內后，機體要動員各種機制使藥物發生化學結構的改變，即藥物的轉化(transformation)或稱生物轉化又稱藥物代謝(metabolism)，從體內消除，代謝是藥物在體內消除的重要途徑。

　　(二)藥物代謝部位

　　肝臟是最主要的代謝器官。

　　(三)藥物代謝步驟

　　藥物代謝通常涉及I相反應和II相反應。I相反應通過引入或脫去功能基團使原形藥物生成極性增高的代謝產物。若I相反應產物具有足夠的極性，則易被腎臟排泄。但許多I相反應產物并不被迅速排泄，而是進入II相反應。在I相反應過程，內源性物質葡萄胎醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等與I相反應產物形成新的功能基團結合，生成具有高度極性的化合物后經尿排泄。

　　(四)細胞色素P450單氧化酶體系

　　CYP450參與藥物代謝的總反應式可用下式表達：

　　DH+NADPH+H++O2 DOH+H2O+NADP+

　　(五)藥物代謝酶的誘導和抑制

　　利福平、乙醇、卡馬西平可誘導。

　　苯巴比妥、苯妥英自身誘導。

　　四、排泄

　　排泄(excretion)是藥物的原形或其代謝物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉運過程。藥物及其代謝產物主要經尿排泄，其次經糞排泄。揮發性藥物主要經肺隨呼氣體排泄。藥物的汁液和乳汁排泄也是藥物的排泄途徑。

　　(一)腎臟排泄

　　腎臟對藥物的排泄方式為腎小球濾過和腎小管分泌，腎小管重吸收是對已經進入尿內藥物的回收再利用過程。

　　1. 腎小球濾過 未結合的游離型藥物及其代謝產物均可經過腎小球濾過。濾過速度取決于藥物分子量和血漿內藥物濃度。血漿蛋白結合可延緩濾過速度。腎小球濾過率和藥物濾過讀有密切關系。

　　2. 腎小管分泌 近曲小管細胞能以主動方式將藥物自血漿分泌入腎小管內。除了特異性轉運機制分泌葡萄糖、氨基酸外，腎小管細胞具有兩種非特異性轉運機制分別分泌陰離子(酸性藥物離子)和陽離子(堿性藥物離子)。

　　3. 腎小管重吸收 腎臟主要在遠曲小管以被動擴散的方式對腎小管藥物進行重吸收。

　　(二)消化道排泄

　　藥物可通過胃腸道壁脂質膜自血漿內以被動擴散方式排入胃腸腔內，位于腸上皮細胞膜上的P-糖蛋白也可直接將藥物及其代謝產物直接從血液內分泌排泄入腸道。

　　(三)其他途徑的排泄

　　藥物也可經過、汗液、唾液和淚液排泄。還有乳汁、皮膚、頭發。

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　　第三節 房室模型

　　房室概念是將機體視為一個系統，系統內部按動力學特點分為若干房室，這是一個假設空間，它的劃分與解剖學部位或生理學功能武官，只要機體內某些部位的轉運速率相同，均視為同一室。因在大多數情況下，藥物可進、出房室，故稱為開放性房室系統。通常有兩種開放性模型：即開放性一室模型和開放性二室模型。

　　如果給藥后，體內藥物瞬時在各部位達到平衡，即血液濃度和全身各組織器官部位濃度迅速達到平衡，可看成一室模型。 但在大多數情況下，藥物在某些部位的濃度可以和血液中的濃度迅速達到平衡，而在另外一些部位中的轉運有一延后的、但彼此近似的速率過程，迅速和血液濃度達到平衡的部位被歸并為中央室，隨后達到平衡的部位被歸并為周邊室，稱二室模型。

　　反映二室模型動力學過程的數學公式是：Ct=Ae-at+Be-bt

　　Ct為t時學藥物濃度， a為分布相的速率常數，稱分布速率常數，b為消除相的速率常數，稱消除速率常數，分別反映體內藥物分布和消除的速度。

　　第四節 藥物消除動力學

　　一、一級消除動力學

　　一級消除動力學(first-order elimination kinetics)是體內藥物在單位時間內消除的藥物百分率不變，也就是單位時間內消除的藥物量與血漿濃度成正比，血漿藥物濃度高，單位時間內消除的藥物多。一級動力學消除的藥-時曲線在坐標圖上呈曲線，在半對數坐標圖上則為直線，呈指數衰減，故一級動力學過程也稱線性動力學過程(linear kinetics)。

　　dC/dt=-keC

　　積分后 Ct=C0e-ket

　　lgCt=-ket/2.303+lgC0

　　二、零級消除動力學

　　零級消除動力學(zero-order elimination kinetics)是藥物在體內以恒定的速率消除，即不論血漿藥物濃度高低，單位時間內消除的的藥物量不便。因在半對數坐標圖上的藥-時曲線的下降部分呈曲線，故又稱為非線性動力學。通常是藥物在體內的消除能力達到飽和所致。

　　dC/dt=-k0 積分后，Ct=-k0t+C0 表明，體內藥物消除速度與初始濃度無關。

　　一些藥物在體內可表現為混合消除動力學，即在低濃度或低劑量時，按一級動力學消除，達到一定高濃度或高劑量時，因消除能力飽和，單位時間內消除的藥物量不再改變，按零級動力學消除，如苯妥英、乙醇等。混合消除動力學過程可用米-曼方程表示：

　　上式中的Vmax為最大消除速率;Km為米氏常數，是在50%最大消除速率常數時的藥物濃度;C為藥物濃度。

　　當Km>>C時，即體內藥物消除能力遠大于藥物量時，C可以忽略不計，成為一級消除動力學消除。

　　當C>>Km時，即體內藥物量超過了機體的代謝能力，則Km可以忽略不計，，此時體內藥物消除的能力達到飽和，機體在以最大能力消除藥物，即為零級消除動力學過程。

　　第五節 體內藥物的藥量-時間關系

　　一、一次給藥的藥-時曲線下面積

　　藥-時曲線下面積(area under curve，AUC)，其大小反映藥物進入血循環的總量。

　　二、多次給藥的穩態血漿濃度

　　按照一級動力學消除的藥物，其體內藥物總量隨著不斷給藥而逐步增多，直至從體內消除的藥物量和進入體內的藥物量相等時，體內藥物總量不再增加而達到穩定狀態，此時的血漿藥物濃度稱為穩態濃度(steady-state concentration，Css)

　　藥物在劑量和給藥時間間隔時間不變時，經4-5半衰期可分別達到穩態濃度的94%和97%。提高給藥頻率或增加給藥劑量均不能使穩態濃度提前到達，而只能改變體內藥物總量(即提高穩態濃度水平)或峰、谷濃度差。

　　第六節 藥物代謝動力學重要參數

　　藥物消除半衰期(half life, t1/2)是血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。其長短可反映體內藥物消除速度。

　　一級動力學消除的藥物的t1/2計算：t1/2=0.693/ke

　　可見，按一級消除動力學消除的藥物，t1/2是一個常數，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響，僅取決于ke值大小，(ke為一級消除動力學的消除速率常數)。如將血藥濃度的對數對時間做圖，可得一下行直線，即指數衰減曲線。

　　一般來說，t1/2長，給藥時間間隔長;t1/2短，給藥時間間隔短。通常給藥時間間隔約為一個t1/2。t1/2過短的藥物，若其毒性小，可加大劑量并使給藥間隔時間長于，這樣，既可避免給藥過頻，又可在兩次給藥間隔內仍保持較高血藥濃度，若毒性大，治療指數小，則可采用靜脈滴注。

　　經過5個，體內藥物消除約97%，也就是說，約經過5個半衰期，藥物可從體內基本消除。按固定劑量、固定間隔時間給藥或恒速靜脈滴注，約經過4-5個半衰期基本達到穩態血藥濃度。故根據可t1/2以預計連續給藥后達到穩態血藥濃度的時間和停藥后藥物從體內消除所需要的時間。

　　按照零級動力學消除的藥物，其t1/2計算：Ct=-k0t+C0 當Ct =0.5C0時的t即為t1/2，則t1/2=0.5C0/k0，結果表明，零級動力學的血漿消除半衰期和血漿藥物濃度成正比，即給藥劑量約大，t1/2越長。

　　二、清除率

　　清除率(clearance，CL)是機體消除器官在單位時間內清除藥物的血漿容積，也就是單位時間內有多少毫升血漿中所含藥物被機體清除。因為它是體內肝臟、腎臟和其他所有消除器官清除藥物的綜合，故實際上是總體清除率(total body clearance)，又因為它是根據血漿藥物濃度計算的，也稱血漿清除率(plasma clearance)。清除率以單位時間的容積(ml/min或L/h)表示。

　　清除率的計算公式為：CL=A/AUC0→∞

　　A為體內藥物總量。在一級消除動力學時，單位時間內消除恒定百分率的藥物，因此清除率也是一個恒定值。但當體內藥物清除能力達到飽和而按零級動力學方式消除時，每單位時間內清除的藥物量恒定不變，因而清除率是可變的。

　　三、表觀分布容積

　　當血漿和組織內藥物分布達到平衡后，體內藥物按此時的血漿藥物濃度在體內分布時所需體液容積稱表觀分布容積(apparent volume of distribution, Vd)

　　Vd=A/C0

　　A為體內藥物總量，C0為血漿和組織內藥物達到平衡濃度時的血漿藥物濃度。

　　分布容積的主要意義是：⑴根據藥物的分布容積，可以計算產生期望藥物所需要的給藥劑量(如果藥物100%被利用，A等于劑量)⑵根據分布容積的大小，可根據藥物的分布范圍，例如藥物的分布容積過大可能在特定組織或器官中蓄積。

　　四、生物利用度

　　經過任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達全身血液循環內藥物的百分率稱生物利用度(bioactivity)，即：

　　生物利用度=A/D×100%

　　A為體內藥物總量，D為用藥劑量。

　　除了以進入全身循環藥物量的多少來表示生物利用度外，生物利用度還有另外一個含義：即藥物進入全身血液循環的速度。一般來說，應用不同劑型的藥物后，在血內達到最高濃度的時間先后反映了生物利用度的速度差異。

　　靜脈注射后全部藥物進入全身循環，生物利用度等于100%。口服藥物的生物利用度可能小于100%，主要原因是吸收不完全或到達全身血循環之前就有一部分在腸道內、腸壁細胞內、門靜脈內或肝臟內被代謝。

　　生物利用度可分為絕對生物利用度和相對生物利用度。生物利用度是通過比較藥物在體內的量來計算的。藥物在體內的量是以血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)表示。因靜脈注射的生物利用度為100%，因此，如果以血管外給藥(如口服)的AUC和靜脈注射的AUC進行比較，則可得該藥的絕對生物利用度：

　　如對同一血管外給藥途徑的某一種藥物制劑(如不同劑型、相同劑型但不同廠家)的AUC與相同的標準制劑進行比較，則可得到相對生物利用度：

　　生物等效性(bioequivalence) 如果藥品含有同一有效成分，而且劑量、劑型和給藥途徑相同，則它們在藥學方面應該是等同的。兩個藥學等同的藥品，若它們所含的有效成分的生物利用度無顯著性差別，則稱為生物等效。

　　第七節 藥物劑量的設計和優化

　　一、維持量

　　在大多數情況下，臨床多采用多次間歇給藥或是持續滴注，以使穩態血藥濃度維持在一個治療濃度的范圍。因此要計算藥物維持劑量(maintenance dose)。為了維持選定的穩態濃度或靶濃度，需要調整給藥速度以使進入體內的藥物速度等于體內消除藥物的速度。

　　這種關系可用公式表示：給藥速度=CL×Css/F

　　所謂給藥速度，是給藥量和給藥間隔時間之比，也即單位時間的給藥量。

　　二、負荷量

　　因維持給藥通常需要4-5個半衰期才能達到穩態治療濃度，增加劑量或縮短給藥時間均不能提前達到穩態，因此，如果病人急需達到穩態治療濃度以迅速控制病情時，可用負荷量(loading dose)給藥法。負荷量是首次劑量加大，然后再給予維持劑量，使穩態治療濃度(即事先為病人設定的靶濃度)提前產生。

　　例題：

　　1.藥物的內在活性是指

　　A.藥物穿透生物膜的能力

　　B.藥物脂溶性的強弱

　　C.藥物水溶性的大小

　　D.藥物與受體親和力的高低

　　E.藥物與受體結合后，激動受體產生效應的能力

　　正確答案:E解題思路：本題重在考查內在活性的定義。內在活性指藥物與受體結合后，激動受體產生效應的能力。故選E。

　　2.一級動力學的特點，不正確的是

　　A.血中藥物轉運或消除速率與血中藥物濃度成正比

　　B.藥物半衰期與血藥濃度無關，是恒定值

　　C.常稱為恒比消除

　　D.絕大多數藥物都按一級動力學消除

　　E.少部分藥物按一級動力學消除

　　正確答案:E解題思路：本題重在考查一級動力學的定義與特點。一級動力學指藥物的轉運或消除速率與血藥濃度成正比，即單位時間內轉運或消除恒定的比例;半衰期是恒定值;大多數藥物在體內的轉運或消除屬于一級動力學。故不正確的說法是E。

　　3.藥物的安全指數是指

　　A.ED/LD

　　B.LD/ED

　　C.ED/LD

　　D.LD/ED

　　E.LD/ED

　　正確答案:B解題思路：本題重在考查安全指數的定義。安全指數用LD/ED表示。故選B。

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