2020年執業藥師《西藥一》新增考點：遺傳藥理學與臨床合理用藥
更新時間：2020-07-29 10:59:37
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摘要 2020年執業藥師《藥學專業知識一》考試用書發生了不小的變動，該考試科目新增了一些考試，建議大家重點關注這些新增知識點。環球網校執業藥師頻道帶來“2020年執業藥師《西藥一》新增考點：遺傳藥理學與臨床合理用藥”，幫助大家學習這一新增考點。
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2020年執業藥師《西藥一》新增考點：遺傳藥理學與臨床合理用藥
遺傳藥理學屬于一門邊緣學科，但同時也為提高藥物療效和減少不良反應提供了新的研究思路，且已有相關證據證明基因在藥物療效和不良反應方面確實有一定的影響作用。
新增考點：
| 藥物反應差異與遺傳因素 | 機體因素 | 年齡、性別、遺傳因素、疾病狀態和心理因素等 | |
| 遺傳因素 | 同卵雙生子和異卵雙生子對藥物代謝或反應差異顯著；異卵雙生子安替比林和香豆素半衰期的變異程度比同卵雙生子高6 ~22倍 | ||
| 影響藥動學 | 通過引起藥物代謝酶、藥物轉運體以及藥物結合蛋白等的表達或功能發生改變，從而導致藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄發生改變，最終影響藥物在作用部位的濃度 | ||
| 影響藥效學 | 改變藥物作用靶點對藥物的反應性或敏感性以及下游信號分子的遺傳多態性對藥物效應的影響，而不影響作用部位藥物的濃度 | ||
| 基因多態性 | 在一隨機婚配的群體中，染色體同-基因位點上的基因型通常分為限制性片段長度多態性(RFLP) ，DNA重復序列多態性和單核苷酸多態性(SNP) | ||
| SNP是分布最廣泛含量最豐富、最穩定的一種可遺傳的變異，通過影響基因的表達水平或所編碼蛋白的氨基酸組成和功能而發揮作用 | |||
| 藥動學差異 | 乙酰化作用 | 通過N-乙酰基轉移酶將異煙肼轉變為乙酰化異煙肼而滅活 | |
| 人群可分快代謝者和慢代謝者，慢代謝者是由于乙酰化酶的遺傳缺乏，故代謝較慢；慢代謝者有80%發生多發性神經炎 | |||
| 異煙肼在體內使維生素B6失活，導致維生素B6缺乏性神經損害，故一般服異煙肼需同時服用維生素B6以減輕此不良反應 | |||
| 少數患者發生肝損害者中86%是快代謝者，乙酰化異煙肼在肝中可水解為異煙酸和乙酰肼，后者有肝毒作用 | |||
| 通過N-乙酰基轉移酶進行乙酰化代謝的藥物磺胺二甲嘧啶、苯乙肼、普魯卡因胺、甲基硫氧嘧啶、肼苯噠嗪、氨苯砜等 | |||
| 水解作用 | 血漿假性膽堿酯酶缺乏的人對琥珀膽堿水解滅活能力減弱，常規劑量應用時可以引起呼吸肌麻痹時間延長 | ||
| 氧化作用 | 異喹胍氧化多態性 | 異喹胍4′-羥化代謝由CYP2D6催化，PM不能對異喹胍進行4′-羥化代謝 | |
| 異喹胍PM者服用異喹胍時，會增加中毒危險 | |||
| S-美芬妥英代謝多態性 | R-美芬妥英經歷N位去甲基代謝 | ||
| 相關藥物均經過CYP2C19氧化代謝，如地西泮、萘普生、普萘洛爾、奧美拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英鈉、雙氯芬酸、S-華法林、四羥基大麻酚、替諾昔康、吡羅昔康、布洛芬、氯喹、丙米嗉等 | |||
| 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏 | 表現為溶血性貧血，在吃蠶豆或服用伯氨喹啉類藥物后可出現血紅蛋白尿、黃疽、貧血等急性溶血反應 | ||
| G-6-PD缺乏癥使用氧化性藥物時容易發生藥物性溶血 | |||
| 乙醛脫氫酶與乙醇脫氫酶異常 | 乙醛脫氫酶是乙醇代謝的關鍵酶，約50%的亞洲人缺乏 | ||
| 乙醛脫氫酶缺乏者飲酒后血中乙醛水平明顯升高，導致血管擴張以及營養障礙癥狀，出現面部潮紅、心率增快、出汗、肌無力等 | |||
| 乙醇脫氫酶（乙醇代謝的另一種酶）所起作用約比通常的快5倍，這類人飲酒后也導致乙醛累積，引起廣泛的血管擴張、面部潮紅，以及代償性心動過速 | |||
| 藥效學差異 | 華法林活性降低 | 某些個體在應用治療量的華法林后表現出非常低的抗凝血活性，可能與遺傳有關的華法林和其受體相結合的親和力降低所致 | |
| 胰島素耐受性 | 胰島素耐受性是非胰島素依賴性糖尿病的一個重要的發病機制，對胰島素有耐受性的患者，每天常需數千單位的胰島素 | ||
| ACE抑制藥療效降低 | 腎病患者應用血管緊張素Ⅰ轉化酶（ACE）抑制藥依那普利后，該插入型純合子基因型（Ⅱ）患者蛋白尿和血壓可得到明顯改善,而缺失型基因型患者的蛋白尿和血壓無明顯改善 | ||
1、遺傳藥理學與個體化用藥
| 合理選擇藥物 | 癌癥患者進行巰鳥嘌呤化療，通過基因型檢測篩選出PM，為患者選擇其他藥物治療或調整劑量，降低不良反應的發生率 | |
| 從瘤體等部位中分離出的有關耐藥基因的多態性數據可以用來選擇高敏感性藥物，提高化療效果，如長春堿、紫杉醇等 | ||
| 治療前通過遺傳基因篩選可以確定某種治療方式的有效人群，如群司珠單抗只有對于腫瘤細胞HER- 2基因高表達的患者使用才可達到較理想治療效果 | ||
| 合理調整藥物治療劑量 | 奧美拉唑是H+, K+-ATP酶抑制藥，用于治療消化道潰瘍及消化道反流，其單劑量藥動學研究中，亞洲人AUC比白種人增加近40% | |
| 奧美拉唑是細胞色素酶CYP2C19的作用底物，對于亞洲患者中的弱代謝型及肝功受損的患者，應調低劑量治療 | ||
| 腫瘤分子靶向治療中的基因檢測 | 通過檢測腫瘤中是否存在導致腫瘤生長的基因突變或基因譜變化，以此確定針對特異性驅動基因突變的治療方法 | |
| 針對性檢測 | 有藥可治的基因突變，比如EGFR、ALK和ROSI都有對應的靶向藥物，對它們進行檢測可以直接指導治療 | |
| 判斷療效的基因突變，比如KRAS檢測可用于篩選不能從分子靶向藥物中獲益的患者，避免盲目用藥 | ||
| 腫瘤分子靶標的出現使得靶標藥物能夠針對癌細胞本身進行治療 | ||
| 通過檢測患者腫瘤標本或外周血標本中的某些標志物的狀態來預測患者對靶向藥物的敏感性，以達到最佳的治療效果 | ||
2、臨床常用分子靶向抗腫瘤藥物的基因檢測
| 癌癥類型 | 基因檢測 | 藥物 |
| 非小細胞肺癌 | EGFR突變 | 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、necitumumab、阿法替尼 |
| ALK融合 | 色瑞替尼、Alectinib | |
| EGFR T790M突變 | Osimertinib | |
| EGFR突變、ALK融合 | Ramucirumab | |
| ROS1融合、ALK融合 | 克唑替尼 | |
| 結直腸癌 | KRAS突變 | 西妥昔單抗、帕尼單抗、瑞戈非尼 |
| EGFR突變、ALK融合 | Ramucirumab | |
| 乳腺癌 | HER-2擴增 | 拉帕替尼 |
| HER-3擴增 | 曲妥珠單抗 | |
| HER-4擴增 | ado-曲妥珠單抗emtansine | |
| HER-S擴增 | 帕妥珠單抗 | |
| HER-6擴增 | Ibrance | |
| 乳腺癌、腎癌、神經內分泌腫瘤 | HER-2擴增 | 依維莫司 |
| 黑色素瘤 | BRAF V600E/K突變 | 曲美替尼、達拉菲尼、Cobimetinib |
| BRAF V600E突變 | Vemurafenib | |
| 鼻咽癌 | EGFR突變 | 尼妥珠單抗 |
| 胃癌 | HER-2擴增 | 曲妥珠單抗 |
| EGFR突變、ALK融合 | 雷莫蘆單抗 | |
| 卵巢癌 | BRCA突變 | Olaparib |
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