A組鏈球菌對風濕熱和風心病的病因學關系，得到了臨床，流行病學及免疫學方面一些間接證據的支持。已有多項臨床及流行病學研究顯示A組鏈球菌感染與風濕熱密切相關，免疫學研究亦證實，急性風濕熱發作前均存在先期的鏈球菌感染史；前瞻性長期隨訪時的抗菌治療和預防鏈球菌感染可預防風濕熱的初發及復發；此外，感染途徑亦是至關重要的，鏈球菌咽部感染是風濕熱發病的必須條件。

　　盡管如此，A組鏈球菌引起風濕熱發病的機制至今尚未明了。風濕熱并非鏈球菌的直接感染所引起。因為風濕熱的發病并不在鏈球菌感染的當時，而是在感染后2～3周起病。在風濕熱病人的血培養與心臟組織中從未找到A組鏈球菌。而在罹患鏈球菌性咽炎后，亦僅1%～3%的病人發生風濕熱。

　　近年來，發現A組鏈球菌細胞壁上含有一層蛋白質，為M、T和R三種蛋白組成，其中以M蛋白最為重要，既能阻礙吞噬作用，又是細菌分型的基礎，亦稱“交叉反應抗原”。此外，在鏈球菌細胞壁的多糖成份內，亦有一種特異抗原，稱為“C物質”。人體經鏈球菌感染后，有些人可產生相應抗體，不僅作用于鏈球菌本身，還可作用于心瓣膜，從而引起瓣膜病變。心瓣膜的粘多糖成份隨年齡而變異，因而可解釋青少年與成年人中的心瓣膜病變的不同發生率。免疫學研究提示，急性風濕熱的免疫調節存在缺陷。其特征為B細胞數和輔助T細胞的增高，而抑制T細胞相對下降，導致體液免疫和細胞免疫的增強。慢性風濕性心臟病雖無風濕活動，但持續存在B細胞數增高，提示免疫炎癥過程仍在進行。鏈球菌感染后是否發生風濕熱還與人體的反應性有關，這種反應性的高低，一方面與對鏈球菌抗原產生的抗體的量呈平行關系，抗體量多時發生變態反應的機會大；另一方面與神經系統功能狀態的變化有關。