2012年藥師病理生理基礎：發熱時的體溫調節機制

      (一)體溫調節中樞

　　目前一般認為體溫調節中樞位于POAH，該區含有溫度敏感神經元，對來自外周和深部溫度信息起整合作用。損傷該區可導致體溫調節障礙。而另外一些部位，如中杏仁核(medialamydaloidnucleus，MAN)、腹中膈(ventralseptalarea，VSA)和弓狀核則對發熱時的體溫產生負向影響。刺激這些部位可使體溫上升超過正常難以逾越的熱限。因此，目前傾向于認為，發熱時的體溫調節涉及到中樞神經系統的多個部位。李楚杰等在此基礎上提出了發熱體溫正負調節學說，認為發熱體溫調節中樞可能有兩部分組成，一個是正調節中樞，主要包括POAH等，另一個是負調節中樞，主要包括VSA、MAN等。當外周致熱信號通過這些途徑傳入中樞后，啟動體溫正負調節機制，一方面通過正調節介質使體溫上升，另一方面通過負調節介質限制體溫升高。正負調節相互作用的結果決定調定點上移的水平及發熱的幅度和時程。因此，發熱體溫調節中樞是由正、負調節中樞構成的復雜的功能系統。傳統上把發熱體溫調節中樞局限于POAH的觀點應予修正。

　　(二)致熱信號傳入中樞的途徑

　　1.EP通過血腦屏障轉運入腦這是一種較直接的信號傳遞方式。研究中觀察到，在血腦屏障的毛細血管床部位分別存在有IL-1、IL-6、TNF的可飽和轉運機制，推測其可將相應的EP特異性地轉運入腦。另外，作為細胞因子的EP也可能從脈絡叢部位滲入或者易化擴散入腦，通過腦脊液循環分布到POAH.但這些推測還缺乏有力的證據，需待進一步證實。

　　2.EP通過終板血管器作用于體溫調節中樞終板血管器(organumvasculosumlaminaeterminalis，OVLT)位于視上隱窩上方，緊靠POAH，是血腦屏障的薄弱部位。該處存在有孔毛細血管，對大分子物質有較高的通透性。EP可能由此入腦。但也有人認為，EP并不直接進入腦內，而是被分布在此處的相關細胞(巨噬細胞、神經膠質細胞等)膜受體識別結合，產生新的信息(發熱介質等)，將致熱原的信息傳入POAH.

　　3.EP通過迷走神經向體溫調節中樞傳遞發熱信號最近的研究發現，細胞因子可刺激肝巨噬細胞周圍的迷走神經將信息傳入中樞，切除膈下迷走神經(或切斷迷走神經肝支)后腹腔注射IL-1，或靜脈注射LPS不再引起發熱。因為肝迷走神經節旁神經上有IL-1受體，肝臟kupffer細胞又是產生這類因子的主要細胞。因此，是否存在肝臟產生的化學信號激活迷走神經從而將發熱信號傳入中樞的機制，有待進一步研究。

　　(三)發熱中樞調節介質

　　大量的研究證明：EP無論以何種方式入腦，但它們仍然不是引起調定點上升的最終物質，EP可能是首先作用于體溫調節中樞，引起發熱中樞介質的釋放，繼而引起調定點的改變。發熱中樞介質可分為兩類：正調節介質和負調節介質。

　　1.正調節介質

　　(1)前列腺素E(prostaglandinE，PGE)實驗中將PGE注入貓、鼠、兔等動物腦室內引起明顯的發熱反應，體溫升高的潛伏期比EP短，同時還伴有代謝率的改變，其致熱敏感點在POAH;EP誘導的發熱期間，動物CSF中PGE水平也明顯升高。PGE合成抑制劑如阿司匹林、布洛芬等都具有解熱作用，并且在降低體溫的同時，也降低了CSF中PGE濃度。在體外實驗中，ET和EP都能刺激下丘腦組織合成和釋放PGE.

　　(2)Na+/Ca2+比值實驗顯示，給多種動物腦室內灌注Na+使體溫很快升高，灌注Ca2+則使體溫很快下降;降鈣劑(EGTA)腦室內灌注也引起體溫升高。在用標記的Na+和Ca2+灌注貓腦室的研究中還發現，在致熱原性發熱期間，Ca2+流向CSF，而Na+則被保持在腦組織中。這些研究資料表明：Na+/Ca2+比值改變在發熱機制中可能擔負著重要中介作用，EP可能先引起體溫中樞內Na+/Ca2+比值的升高，再通過其它環節促使調定點上移。

　　(3)環-磷酸腺苷(cAMP)目前已有越來越多的事實支持cAMP作為重要的發熱介質：①外源性cAMP(二丁酰cAMP，Db-cAMP)注入貓、兔、鼠等動物腦室內迅速引起發熱，潛伏期明顯短于EP性發熱。②Db-cAMP的中樞致熱作用可被磷酸二酯酶抑制劑(減少cAMP分解)ZK62711和茶堿所增強，或被磷酸二酯酶激活劑(加速cAMP分解)尼克酸減弱。腺苷酸環化酶抑制劑(抑制cAMP生成)蘇林金氏桿菌外毒素(exotoxinofBacillusThuringiensis)對外源性cAMP引起的發熱沒有影響，但能減弱致熱原和PGE引起的發熱。③在ET、葡萄球菌、病毒、EP以及PGE誘導的發熱期間，動物CSF中cAMP均明顯增高，后者與發熱效應呈明顯正相關。但高溫引起的過熱期間(無調定點的改變)，CSF中cAMP不發生明顯的改變。④ET和EP雙相熱期間，CSF中cAMP含量與體溫呈同步性雙相變化，下丘腦組織中的cAMP含量也在兩個高峰期明顯增多。

　　鑒于上述研究，許多學者認為cAMP可能是更接近終末環節的發熱介質。

　　(4)促腎上腺皮質激素釋放素促腎上腺皮質激素釋放素(corticotrophinreleasinghormone，CRH)是一種41肽的神經激素，主要分布于室旁核和杏仁核。大量的研究表明：CRH是一種發熱體溫中樞正調節介質。IL-1、IL-6等均能刺激離體和在體下丘腦釋放CRH，中樞注入CRH可引起動物腦溫和結腸溫度明顯升高。用CRH單克隆抗體中和CRH或用CRH受體拮抗劑阻斷CRH的作用，可完全抑制IL-1b、IL-6等EP的致熱性。但也有人注意到，TNFa和IL-1a性發熱并不依賴于CRH.并且在發熱的動物，腦室內給予CRH可使已升高的體溫下降。因此，目前傾向于認為，CRH可能是一種雙向調節介質。