一、概述

霍奇金淋巴瘤(HodgkinLymphoma，HL)是一種慢性進行性、無痛的淋巴組織惡性腫瘤，原發瘤多呈離心性分布，起源于一個或一組淋巴結，逐漸蔓延至鄰近的淋巴結及組織?；羝娼鹆馨土黾s占兒童時期惡性腫瘤的4.8%，占兒童淋巴瘤的15%～20%。其發病情況與社會經濟狀態相關，社會經濟地位不高者通常與EBV感染相關，發病年齡相對早，男孩更多見。

二、適用范圍

依據患兒臨床特點，經腫物活檢、胸腹水或骨髓細胞形態學、免疫表型、細胞遺傳學和分子生物學檢測確診，并經至少兩家三級甲等醫院病理老師會診結果一致，按WHO2016淋巴系統腫瘤病理診斷分型標準進行診斷和分型的18歲以下經典型及結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤。

三、診斷

應當結合患兒的臨床表現、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查和病理學等進行診斷。

(一)臨床表現

兒童淋巴瘤的常見癥狀包括全身和局部癥狀。全身癥狀包括不明原因的發熱、盜汗、體重下降等。持續的無痛性頸部或鎖骨上淋巴結腫大為兒童HL最常見的臨床表現。受累的淋巴結易于觸及，典型為橡皮樣、質硬而無觸痛。全身癥狀可有間斷反復發熱、食欲減退、惡心、盜汗和體重減輕。部分腫瘤特征與預后相關，治療前需進行常規檢查、詳細詢問。

90%的HL以淋巴結腫大為首發癥狀，多起始于一組受累的淋巴結，以頸部和縱隔淋巴結最常見，隨著病情進展可逐漸擴散到其他淋巴結區域，晚期可累及脾、肝、骨髓等。患者初診時多無明顯全身癥狀，20%～30%的患者可伴有不明原因的發熱、盜汗和體重減輕，還可以有瘙癢、乏力等癥狀。

(二)體格檢查

應特別注意不同區域的淋巴結是否增大及具體大小徑線、肝脾的大小、伴隨體征和一般狀態等。

(三)實驗室檢查

非特異的血象異常包括白細胞升高、淋巴細胞減少、嗜酸細胞增多以及單核細胞增多。通?；顒有訦L患者可能伴有細胞免疫功能缺陷，需測定細胞及體液免疫功能，還應包括人類免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)篩查在內的相關感染性篩查。

與預后相關的血液及生化檢查、乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase，LDH)、血沉、β2-微球蛋白、血清乳酸脫氫酶是臨床常用的預后指標。所有晚期(臨床Ⅲ或Ⅳ期)或癥狀明顯(B癥狀)以及復發需重新分期的患者都應當進行骨髓活檢。

(四)影像學檢查

常用的影像檢查方法：計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、核磁共振(nuclearmagneticresonance，MRI)、正電子發射計算機斷層顯像(positronemission tomography，PET/CT)、超聲和內鏡等。

1.CTz：目前仍作為淋巴瘤分期、再分期、療效評價和隨診的最常用影像學檢查方法，對于無碘對比劑禁忌證的患者，應盡可能采用增強CT掃描。這樣能夠更精確的觀察縱隔、心包、胸膜、肺和胸壁疾病，并能發現上腹部及腹膜后腫大的淋巴結和肝、脾病變。胸片陰性者CT可檢出5%～30%肺部病變。

2.MRI：對于中樞神經系統、骨髓和肌肉部位的病變應首選MRI檢查;對于肝、脾、腎臟、子宮等實質器官病變可以選擇或者首選MRI檢查，尤其對于不宜行增強CT掃描者，或者作為CT發現可疑病變后的進一步檢查。對于鑒別治療后纖維化與腫瘤殘存或復發時有一定的優勢。

3.PET/CT：目前是兒童霍奇金淋巴瘤分期與再分期、療效評價和預后預測的最佳檢查方法。目前臨床應用較多，對判斷腫瘤惡性程度和病變活動特異性高。建議患兒在化療前、化療2～3療程后或中期及化療結束后進行檢查，有助于指導下一步治療(見附表1：Deauville評分)。

4.超聲：亦為分期常用的手段，對于淺表淋巴結的發及隨診十分重要，根據淋巴結結構有無破壞和血流情況可協助判斷腫大淋巴結的良惡性。但是腹部、盆腔腫大的淋巴結和器官易漏診。與CT檢查有很高的互補性。可在超聲引導下進行組織活檢。

因此對于淺表淋巴結和淺表器官(如睪丸、甲狀腺、乳腺等)病變的診斷和治療后隨診具有優勢，可以常規使用;對于腹部、盆腔淋巴結檢查可以選擇性使用;對于肝、脾、腎、子宮等腹盆腔實質性器官的評估，尤其是不能行增強CT掃描時，可以作為CT和MRI的補充。

在淺表淋巴結切除活檢時，選取超聲檢測聲像圖異常的淋巴結，有助于提高活檢的準確度。超聲引導下穿刺活檢也應用于深部淋巴結、肝臟、縱隔等部位的病變診斷。

5.同位素骨掃描：淋巴瘤骨受侵患者的全身骨顯像缺乏特征性改變，難以與骨轉移瘤、多發性骨髓瘤、骨結核、骨纖維異常增殖癥、甲狀旁腺功能亢進、感染性疾病等鑒別，需要結合患者的病史、實驗室檢查和其他影像學檢查。常規骨掃描(99Tcm-MDP)對初治HL患者的臨床評估價值有限。

(五)其他針對性檢查

1.常規進行心電圖及超聲心動圖檢查評估心臟功能。

2.擬用博來霉素者應進行肺功能檢查。

(六)病理學檢查

1.病理學檢查是淋巴瘤診斷的主要手段對于淋巴結病灶，應盡可能切除完整淋巴結。如果淋巴結病灶位于淺表，應盡量選擇頸部、鎖骨上和腋窩淋巴結?？招踞槾┐虄H用于無法有效、安全地獲得切除或切取病變組織的患者。

初次診斷時，應首選切除或切取病變組織;對于復發患者，如果無法獲得切除或切取的病變組織標本，可通過空芯針穿刺獲取的病變組織進行病理診斷。確診應取較大的整個淋巴結或者腫物做病理檢查。病理形態學特征為：典型的HRS腫瘤細胞、稀少的腫瘤細胞以及大量的炎性背景細胞。找到HRS細胞是診斷本病的依據。腫瘤細胞僅占整個病變的0.1%～10%，容易誤診。

2.病理分類

根據2017年修訂版WHO淋巴瘤分類，HL分為經典型和結節性淋巴細胞為主型兩大類型，經典型HL(Classic Hodgkinlymphoma，cHL)可分為4種組織學亞型，即結節硬化型、富于淋巴細胞型、混合細胞型和淋巴細胞消減型;結節性淋巴細胞為主型少見，約占HL的10%。淋巴細胞消減型兒童罕見。

HL起源于生發中心的B淋巴細胞，形態學特征表現為正常組織結構破壞，在混合性細胞背景中散在異型大細胞，如Reed–Sternberg(R-S)細胞及變異型R-S細胞。典型R-S細胞為雙核或多核巨細胞，核仁嗜酸性，大而明顯，細胞質豐富;若細胞表現為對稱的雙核時則稱為鏡影細胞。結節性淋巴細胞為主型HL中的腫瘤細胞為淋巴細胞為主型(lymphocytepredominant，LP)細胞，過去稱為淋巴細胞和組織細胞(lymphocytic-histocyticcell，L-H細胞)，細胞核大、折疊，似‘爆米花樣’，故又稱為爆米花(popcorn)細胞，其核仁小、多個、嗜堿性。

LP被PD-1陽性的T細胞環繞。越來越多的證據提示完全呈彌漫生長的結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphomanodular lymphocyticpredominancetype，NLPHL)和富于T細胞/組織細胞的大B細胞淋巴瘤重疊。診斷HL應常規檢測的IHC標記物包括CD45(LCA)、CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki-67和EBV-EBER。cHL常表現為CD30(+)、CD15(+)或(-)、PAX5弱(+)、MUM1(+)、CD45(-)、CD20(-)或弱(+)、CD3(-)，BOB1(-)、OCT2(-/+)、部分病例EBV-EBER(+)。NLPHL為CD20(+)、CD79ɑ(+)、BCL6(+)、CD45(+)、CD3(-)、CD15(-)、CD30(-)、BOB1(+)、)OCT2(+)、EBV-EBER(-)。

在進行鑒別診斷時需增加相應的標記物，以鑒別ALCL或DLBCL等。治療和預后相關的標志物包括PD-1、PD-L1和P53等。骨髓細胞學檢查顯示骨髓有核細胞增生活躍或明顯躍，部分病例嗜酸粒細胞增多。若腫瘤細胞骨髓浸潤，可找見本病特征性的R-S細胞。骨髓穿刺細胞學涂片找到R-S細胞陽性率較低，僅3%左右;骨髓活檢可提高到9%～22%。如有混合性細胞增生，小淋巴細胞明顯，呈流水樣結構，提示有cHL的可能，要引起注意。

(七)診斷標準。

1.診斷依據：WHO2008/2016分型診斷標準。因為HL病理誤診率很高，需至少兩家三級甲等醫院病理會診。初治18歲以下經典型及結節性淋巴細胞為主型HL。

2.分期：AnnArbor分期是當前兒童HL應用最廣泛分期方法(見附表2)。

(八)鑒別診斷

1.病理鑒別

間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)與CHL二者形態學特征有許多相似。許多ALCL含有HRS樣細胞，都有CD30的強烈表達。但也有顯著差異：CHL為一種B細胞疾病，而大部分ALCL仍為T細胞來源。兒童ALK基因陽性、T細胞標記或T細胞基因重排是ALCL鑒別CHL的有力依據。縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤(MLBCL)臨床及病理是與CHL相似。

可以偶爾發現HRS樣細胞等特點，但腫瘤細胞通常強烈表達CD20等B細胞標記。CD30表達可為陽性但并不象CHL那樣強烈。Ig基因重排通常陽性，而在CHL陰性。

2.臨床鑒別

本病淺表淋巴結腫大，臨床需與傳染性單核細胞增多癥、淋巴結炎、淋巴結核、以及惡性腫瘤淋巴結轉移相鑒別。局部慢性炎癥造成的淋巴反應性增生，有時很難與此病鑒別。

頸部巨大淋巴結還需與其他淋巴結病，如Castleman病等鑒別。需靠淋巴結病理診斷證實。累及縱隔的HL的鑒別診斷包括縱隔T淋巴母細胞淋巴瘤、胸腺癌或轉移癌、神經母細胞瘤、胸腺瘤和胚組織瘤(如良性和惡性畸胎瘤、精原細胞瘤和惡性非精原細胞胚組織瘤)。

(九)臨床治療反應評估

1.治療反應評估

(1)所有病人2療程化療后接受評價。需進行：頸部MRI/CT;胸部低劑量CT/MRI;腹部MRI+超聲/CT;盆腔(腹股溝)MRI/CT;

(2)中危組4個療程后，高危組6個療程后第2次再評估(停化療前)、定義后期治療反應評價。范圍包括所有病人初診受累范圍/結區。PET時間(視各單位具體情況有無條件)：4個療程后及停治療3個月后。

(3)化療后：據末次化療28天左右血象恢復后進行，病史及體檢需關注有無B組癥狀，實驗室注意血沉，肝腎功，心臟及肺功能，Ⅲ期以上或有B組癥狀患兒復查骨髓象。全面評估影像學。頸、胸腹(原有瘤灶部位為增強)CT/MRI，腹部B超;胸部必須行CT心臟功能評價;肺功能。

(4)治療后隨訪：末次化療后3，6，9，12，18，24，36，48，60個月(第一年每3個月1次，第二年每6個月1次，第三年每年1次)評價內容為瘤灶影像學及心肺功能，肝腎功能以及生長發育等。

2.治療反應定義

(1)完全反應(Completeresponse,CR)：體檢以及CT/X線/超聲/MRI等影像學均不能發現瘤灶。對于縱膈，影像學回縮大于70%以上且PET/CT陰性。

(2)部分反應(partialresponse,PR)：淋巴結(包括縱膈和腹部淋巴結)受累者定義如下：①回縮不足70%但大于50%;或②PET/CT陽性者，臨床檢查瘤灶回縮>70%。注：任何不能明確者均建議行淋巴結活檢協助診斷。PR者將接受低劑量受累野放療RT。

(3)疾病進展及復發：①原先非受累部位的病理證實;②原先受累部位淋巴結體積增大;③CR后病理仍能證實存在HL。

(4)無反應：不能證實以上各項。

四、危險度分層

(一)低危組

ⅠA，ⅡA且無巨大瘤灶。

(二)中危組

ⅠB，ⅢA且無巨大瘤灶。

(三)高危組

ⅡB，ⅢB，Ⅳ期或(各期)伴巨大瘤灶者;受累大于4個淋巴結區(即分期、B組癥狀、巨大瘤灶均為危險因素)。

(四)巨大瘤灶定義

單個淋巴結直徑大于6cm或者成團淋巴結大于10cm。縱膈巨大瘤灶定義：胸片提示縱膈腫瘤直徑大于6cm或大于胸廓的0.33。

五、治療

(一)系統化療

1.化療原則

MOPP及ABVD等化療方案一直是成人及既往兒童普遍應用的化療方案。但對于兒童來講，ABVD方案及擴大野的放療方法聯合治療后，患兒遠期發生生長發育障礙以及內分泌疾病及第二腫瘤的風險大增。

2.化療前準備

(1)確診檢查：盡可能在最容易取材的部位取得標本尋找腫瘤細胞，包括：骨髓、胸腹水、淺表淋巴結、皮膚可疑瘤灶、深部淋巴結穿刺或活檢、胸腹腔瘤灶穿刺或手術取活檢。然后完善腫瘤細胞的MICM分型;完成中心病理會診(至少兩家三甲醫院病理老師會診)。

(2)建議胸骨及髂骨兩個部位骨髓穿刺或活檢：應行骨髓細胞形態學、流式細胞免疫表型分析、細胞遺傳學和基因檢查。

(3)常規檢查：包括全血細胞分析、白細胞分類、肝腎功能、血清乳酸脫氫酶、胸腹水及其他體液的細胞學檢查等。

(4)影像學檢查進行分期：行可疑淋巴結及腹部B超可疑受侵部位的骨骼片、CT等影像學檢查以便了解病變范圍。懷疑中樞神經系統病變時可行腦及脊髓MRI檢查。有條件的行PET/CT檢查。

(5)化療前檢查：了解臟器功能、免疫狀況、病毒感染、傳染病等狀況。

3.常規化療

目前國際上廣泛在MOPP及ABVD為骨架的基礎上，采用近期及遠期毒性相對小的藥物替換毒性大的藥物治療，演化出很多化療方案。而且，治療前評估預后不良因素對于中高危HL預后非常重要，應該認真評估進行危險度分層治療，還要重視早期治療反應以決定進一步治療方案，經過規范治療，大部分5年EFS可以達到80%～85%以上。

目前普遍根據不同危險度應用2～6個療程化療伴或不伴受累野的放療?；熂胺暖熎陂g應用復方磺胺甲噁唑預防卡氏肺囊蟲孢子病。

4.治療路線圖

(1)低危組：ABVE/PC-COPP/ABV-ABVEPC-COPP/ABV共4個療程。

(2)中危組及高危組：CycleA-COPP/ABV-CycleC-CycleA-COPP/ABV-CycleC(具體劑量不同)共6個療程-放療。

(二)化療方案

1.低危組：ⅠA，ⅡA。ABVE/PC：環磷酰胺600mg/(m²·d)，靜脈滴注，d1，水化堿化2d;長春新堿1.4mg/(m²·d)，靜脈推注，每次最大量不超過2mg，d1、d8;多柔比星25mg/(m²·d)，靜脈滴注，d1、d2;博來霉素5IU/(m²·d)，靜脈滴注，d1;10IU/(m²·d)，靜脈滴注，d8;依托泊苷75mg/(m²·d)，靜脈滴注，d1～d5，大于1h入;強的松40mg/(m²·d)，口服，d1～d8;G-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，Qd，d6開始直至ANC>1000/mm3。COPP/ABV：環磷酰胺600mg/(m²·d)，靜脈滴注，d1水化堿化2天;長春新堿1.4mg/(m²·d)，靜脈推注，每次最大量不超過2mg，d1;甲基芐肼100mg/(m²·d)，口服，d1～d7;強的松40mg/(m²·d)分兩次口服，d1～d14;多柔比星35mg/(m²·d)，靜脈滴注，d8;博萊霉素10U/(m²·d)，靜脈推注，大于5min，d8;長春花堿6mg/(m²·d)，靜脈推注，d8。

注：每21天一個療程，無嚴重感染，肝腎功及心臟功能正常，中性粒細胞絕對值大于750/mm3繼續予下一個療程化療。ABVE/PC-COPP/ABV交替共4個療程。兩個療程結束后評估治療反應。4個療程最終評估有殘留局部放療，無殘留停藥。

2.中危組：ⅠB，ⅢA。CycleA-COPP/ABV-CycleC-CycleA-COPP/ABV-CycleC

(1)CycleA：阿糖胞苷2g/(m²·d)，依托泊苷150mg/(m²·d)。即：阿糖胞苷2g/(m²·d)，靜脈滴注3小時，Q12h，共4次，d1、d2;依托泊苷150mg/(m²·d)，靜脈注，大于1小時，Q12h，共4次，d1、d2(依托泊苷在靜脈滴注完阿糖胞苷后給予)。G-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，Qd，d3開始直至ANC>1000/ mm³。

(2)COPP/ABV劑量同低危，21天一個療程。

(3)CycleC：環磷酰胺1000mg/(m²·d)，靜脈滴注，20分鐘，d1、d2;美司鈉400mg/(m²·d)，于CTX的0h、4h、8h應用，水化堿化4天;長春新堿1.4mg/(m²·d)，靜脈推注(沒有最大量)，d1;多柔比星25mg/(m²·d)，靜脈滴注，d1，d2，d3;甲基強的松龍250mg/(m²·d)，靜脈滴注，Q6h×4次，d1;強的松60mg/(m²·d)，口服，TID，d2～d4;G-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，Qd，d4，開始直至ANC>1000/ mm³。注：每21天一個療程，無嚴重感染，肝腎功及心臟功能正常，中性粒細胞絕對值大于750/ mm³繼續予下一個療程化療。共6個療程。第二、四療程結束后(第三、五療程前)評估治療反應。

3.高危組：ⅡB，ⅢB，Ⅳ期或伴縱膈巨大瘤灶者，大于4個淋巴結區受累者。CycleA-COPP/ABV-小評估CycleC-CycleA-中期評估-COPP/ABV-CycleC備注：B組癥狀(主要是發熱)突出者可以先用CycleC方案，調整化療順序為CycleC-CycleA-COPP/ABV-CycleC-CycleA-COPP/ABV

(1)CycleA(Ara-C/VP16)：阿糖胞苷3g/(m²·d)，靜脈滴注，3小時，Q12h，共4次，d1、d2;依托泊苷200mg/(m²·d)，靜脈滴注，1小時，Q12h，共4次，d1、d2(依托泊苷在靜脈滴注完阿糖胞苷后給予);G-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，Qd，d3開始直至ANC>1000/ mm³。

(2)COPP/ABV劑量同前，每21天一個療程，無嚴重感染，肝腎功及心臟功能正常，中性粒細胞絕對值大于750/ mm³繼續予下一個療程化療。

(3)CycleC(CHOP)：環磷酰胺1200mg/(m²·d)，靜脈滴注，20分鐘，Qd，d1、d2，水化堿化4天;美司鈉400mg/(m²·d)，CTX的0h、4h、8h;長春新堿1.4mg/(m²·d)，靜脈推注(沒有最大量)，d1;多柔比星25mg/(m²·d)，靜脈滴注，Qd，d1、d2、d3;甲基強的松龍250mg/(m²·d)靜脈滴注，Q6h×4次，d1;強的松60mg/(m²·d)，口服，TID，d2～d4;G-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，Qd，d4開始直至ANC>1000/mm³。注：每21天一個療程，無嚴重感染，肝腎功及心臟功能正常，中性粒細胞絕對值大于750/ mm³繼續予下一個療程化療。

(三)放療

目前對兒童HL以全身化療為主，聯合腫瘤浸潤野低劑量放療(18～25Gy)為標準治療。有研究提示如治療早期腫瘤對化療反應好，如2個療程即能達到完全緩解，可避免放療。但對中高?；純簛碚f，化療聯合放療療效優于單純化療，建議化療療程結束后序貫腫瘤浸潤野放療。

(四)難治及復發HL治療原則

兒童HL大部分預后良好，但仍有10%左右治療后進展或者復發。HL局部復發有時較難與感染、胸腺增生恢復、無菌性炎癥、炎性結節性病變以及第二腫瘤等鑒別，因此臨床考慮復發時需經再次病理檢查確認。

首次診斷為低危組、治療負荷相對低的患者再治療療效較好，甚至可達70%再治療成功率;而高危組原已接受高治療負荷者再治療預后較差，僅30%～50%左右再治療成功，治療早期復發者預后更差。高危組復發后再治療常常選擇自身造血干細胞支持下大劑量化療。再治療方案目前沒有統一的治療方案，可以采用強化劑量的BEACOPP或ICE等大劑量化療輔以局部放療，應綜合考慮初治失敗方案的治療反應及藥物累積量以及患兒的一般情況等做相應調整。

近期HL新的治療藥物，如CD30抗體偶聯微管蛋白抑制劑(Brentuximabvedotin)在復發難治HL中可獲得40%～80%治療反應率，在成人高危病人中正在研究其作為一線治療的意義，在兒童中尚未批準進入適應癥。另一靶向免疫藥物PD-1抗體得到了有效的臨床有效證據。

研究已經發現PD-1表達增加、PD-L1/PD-L2變異是經典型HL的特征，其9p24.擴增常與進展期HL相關，提示預后不良。PD-1抗體與PD-L1競爭與PD-1結合，從而抑制酪氨酸激酶2信號通路活化而抑制腫瘤生長。

國外研究報告，對高強度化療、抗CD30等高負荷前期治療失敗者，仍有大于65%經典型HL對PD-1抗體有效，值得進一步臨床驗證的免疫靶向治療藥物，目前國內外已有多家機構進行臨床試驗，結果待統計研究。

六、合并癥的處理

(一)化療后監測血常規，ANC<0.5×10⁹/L，PLT<100×109/L，可皮下注射粒細胞刺激因子(G-CSF)5μg/(kg·d)至ANC>1×10⁹/L停用。

(二)化療藥物毒副反應的判定標準。按NCI不良反應的分級標準(CTCAEversion4.0，2009)監測，化療前后均需注意檢測心電圖、超聲心動圖、肝腎功、尿常規、血淀粉酶、凝血功能等加以預防。

(三)預防卡氏肺囊蟲肺炎。常規口服復方磺胺異噁唑[25mg/(kg·d)，Bid]，每周服3天停4天，化療開始直到化療結束后3個月。

七、轉診條件及原則

(一)當地醫院沒有規范的病理診斷水平，沒有化療及其合并癥診療條件的、沒有治療經驗的、重癥及高危瘤負荷以及難治復發的建議轉診至有診療條件及治療基礎的兒科血液腫瘤專科進一步診治。

(二)經上級醫院治療后穩定、達到完全緩解的病人可轉診至有治療條件的下一級醫院繼續治療，例如維持治療的病人。期間建議定期回上級醫院進行瘤灶評估。如維持期間發生嚴重的合并癥，如嚴重感染，可轉回上級醫院進行搶救。