藥物代謝酶

　　關于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進展。藥物代謝酶的基因變異引起表達的酶蛋白功能發生改變，導致表型多態性，在代謝其作用底物藥物時，引起藥物體內清除率改變而產生不同的藥物濃度。

　　細胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%～2%，但已知經其催化代謝的藥物卻多達80余種，包括β受體阻滯劑、抗心率失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經CYP2D6氧化代謝生成4′-羥異喹胍經尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現二態分布，其表型表現為強代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。迄今已發現與CYP2D6有關的50多處突變和70多個等位基因，其中許多可導致慢代謝表型(PM)的出現。不同CYP2D6等位基因的頻率存在著種族差異。例如，白種人PM發生率為5%～10%，而中國人僅為1%左右。相反，中國人卻存在著約36%酶活性下降的中速代謝者(IM)，其分子機制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10等位基因，頻率在中國人中間高達58%。卡維洛爾是臨床常用的α、β受體阻滯劑。研究發現，R-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的清除率為38.9±8.6L/hr，而異喹胍強代謝者中R-卡維洛爾的清除率為119.2±26.9L/hr。S-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的AUC為104.04±19.95ng?hr/mL，而異喹胍強代謝者中S-卡維洛爾的AUC為72.7±11.4ng?hr/mL。這一結果表明，CYP2D6的基因型顯著影響著卡維洛爾的代謝。

　　CYP2C19亦是多態性表達的P450酶，人群中常見的突變等位基因為CYP2C19*2與CYP2C19*3。CYP2C19*2等位基因在亞裔人(25%)的出現頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%，白種人小于1%。CYP2C19基因多態性具體表現為酶活性的多態性，等位基因的突變使酶活性降低，對藥物代謝的能力隨著等位基因的不同組合而呈現出一定的規律性，表現出正常基因純合子>正常基因與突變基因雜合子>突變基因純合子或雜合子的變化趨勢，即我們通常所說的基因劑量效應。我們的研究發現，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代謝依賴于CYP2C19 的基因型，EM和PM對藥物的處置有顯著差異。有研究證實奧美拉唑的藥代動力學和藥效學與CYP2C19的基因多態性存在著相關性。具有 CYP2C19*2和CYP2C19*3變異的病人，其奧美拉唑的血漿濃度較高，藥理作用較強(表現為血漿胃泌素濃度下降)。具有單個變異等位基因或具有 2個野生等位基因的病人，也較那些純合子變異的病人需要較高劑量的奧美拉唑才能起效，符合基因劑量效應的規律。

　　CYP3A4是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種CYP450酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突變型的個體對于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發生率，認為與野生型增加導致DNA損傷的反應中間物的產生有關。

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