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　　第四章 免疫球蛋白( immunoglobulin, Ig )

　　Ab是B細胞接受Ag刺激后增殖分化為漿細胞所產生的，主要存在于血清等體液中，通過與相應Ag特異性結合發揮免疫功能的糖蛋白(球蛋白)。

　　Ig是指具有Ab活性或化學結構與Ab相似的球蛋白

　　Ig可分為：分泌型Ig(sIg )，主要存在于血清或組織液中，具有Ab的各種功能(Ab);

　　膜型Ig(mIg)，是B細胞膜上的Ag受體(BCR)。

　　第一節 Ig 的結構

　　一、Ig的基本結構

　　Ig 基本結構是一個由兩條相同的重鏈和兩條相同輕鏈經二硫鍵相連的“Y”字型四肽鏈結構。

　　(一 )重鏈和輕鏈

　　1.重鏈(H鏈)分子量約為50～75kD，由450～550個氨基酸殘基構成。

　　(1)有5種氨基酸組成和排列順序不同(故抗原性也不同)的H鏈：

　　Ig重鏈將Ig分為5類(同種型)：

　　IgG, IgA, IgM, IgD, IgE

　　(γ、 α、 μ、 δ、 ε)

　　(五類Ig 鏈內和鏈間二硫鍵的數目和位置、寡糖的數量、結構域的數目、鉸鏈區的長短不同)。

　　(2)γ 鏈 有 4 種： γ1， γ2， γ3，γ4

　　將IgG分為4個亞類：IgG1, IgG2, IgG3, IgG4(根據鉸鏈區氨基酸組成和重鏈二硫鍵的數目、位置不同分)。

　　(3)α鏈有 α1、α2兩種，故IgA有兩個亞類： IgA1、IgA2 。因此，IgG和IgA又分為若干亞類。

　　2. 輕鏈(L鏈)約為25kDa，由214個氨基酸殘基構成。

　　(1)有兩種： κ鏈和λ鏈

　　將Ig分為兩型: κ型和λ型。各類Ig都可以有兩條相同的κ鏈或λ鏈，兩型Ig功能上并無差異。

　　Ig κ型/λ型，正常人約為 2∶1，小 鼠 為 20∶1。

　　(2)根據λ鏈恒定區個別氨基酸的差異，λ型Ig分為四個亞型 λ1、λ2、λ3、λ4

　　(二)可變區和恒定區(V區和C區)

　　1.可變區 ：由H、L鏈N端110個左右氨基酸殘基組成。此處針對不同Ag的Ig的氨基酸序列變化很大，故稱為V區，占H、L鏈的1/4和1/2。

　　H鏈和L鏈的V區分別稱為VH和VL。而兩鏈靠近C端的其余氨基酸序列很少變化，稱為恒定區,占H、L鏈的3/4和1/2。

　　可變區又可分為高變區和骨架區。

　　(1)高變區(,HVRVH和VL各有3個氨基酸組成和排列順序高度變化的區段，稱為高變區。

　　因其與抗原表位呈互補結合，又稱互補決定區(CDR)。

　　H鏈和L鏈各有三個CDR，分別命名為：HCDR1、HCDR2、HCDR3 、

　　LCDR1、LCDR2、LCDR3。

　　它們共同形成了Ig的“抗原結合部位”，CDR3變化程度最高，是與Ag表位結合的關鍵部位。

　　針對不同Ag的Ab的CDR氨基酸序列、空間構型不同，故決定了Ab結合Ag的特異性。

　　(2)骨架區 (FR)V區中CDR之外的其他區段變化較小，稱為骨架區。

　　分別用FR1、FR2、FR3、FR4表示。H、L鏈各有4個FR。

　　2. 恒定區(C區)

　　L鏈的C端其余1/2、H鏈的C端約3/4～4/5同類Ig氨基酸數量、種類、排列順序及含糖量都比較穩定，稱為CH和CL。

　　針對不同Ag的同一類Ig的這部分是相同的(但因物種而異!)，其抗原性相同，但V區各異。

　　前面所述Ig重鏈有五種，主要是指恒定區有5種變化，故有5種重鏈，5類Ig!

　　C區不與Ag結合，主要和Ab的效應有關。

　　L鏈的C區用CL表示;

　　H鏈的C區用CH表示，且分為CH1、CH2、CH3(IgG、IgA、IgD)、CH4(IgM、IgE)。

　　總結：針對不同抗原的IgG， C區相同， V區不同 ;

　　針對同一抗原的抗體，有不同類別，如IgG、IgM、IgA，它們 V區相同， (H鏈)C區不同。

　　(三)鉸鏈區

　　是Ig H 鏈CH1和CH2之間的區域。脯氨酸含量較多，肽鏈比較舒展，容易彎曲，使Ab的兩個Ag結合部位能與不同距離的Ag表位結合。該區也是各種蛋白酶的敏感部位。

　　鉸鏈區較短的Ig：IgG1、IgG2、IgG4、 IgA

　　鉸鏈區較長的Ig：IgG3、IgD

　　無 鉸 鏈 區 的Ig：IgM、IgE

　　(四)Ig的結構域(功能區)

　　Ig四條多肽鏈的V區、C區都有約110個氨基酸殘基折疊的球形結構域，而每個結構域具有其相應的功能，又稱功能區。

　　每個結構域都是二硫鍵連接的兩個反向平行的β片層(β桶或β三明治)，稱為Ig折疊。 有該結構的分子，被統稱為“Ig超家族”(IgSF)。

　　IgG、IgA和IgD H鏈有4個結構域： VH、CH1、CH2、CH3。

　　IgM、IgE H鏈有5個域結構：VH、CH1、CH2、CH3、CH4。

　　Ig L鏈有2個結構域： VL、VH 。

　　二、Ig的其他成分

　　1.連接鏈(J 鏈)是由漿細胞合成的富含半胱氨酸的多肽鏈(含糖10%)。起連接IgM五聚體和SIgA雙體的作用。

　　IgG、IgD、IgE為單體的Ig，無J鏈。

　　2.分泌片(SP Or SC)

　　是粘膜上皮細胞合成的60～70kD的多肽鏈(含糖6%)，在上皮細胞內與J鏈連接的IgA雙體結合，組成SIgA。

　　介導SIgA的轉運(通過粘膜上皮細胞)，并保護其不受蛋白酶的水解。

　　三、Ig的水解片段

　　(一)木瓜蛋白酶

　　水解為：2個Fab片段，為單價，與Ag結合后不能形成凝集反應和沉淀反應。

　　1個Fc片段，是IgG的CH2和CH3功能區，無Ag結合活性，是Ab分子與補體和細胞結合的部位。

　　(二)胃蛋白酶

　　水解為： 1個F(ab’)2片段和pFc’殘片。

　　F(ab’)2仍為二價抗體，與抗原結合可發生凝集和沉淀反應，且避免了Fc段免疫原性可能引起的副作用(如過敏)。

　　pFc’殘片生物學作用完全喪失。

　　第二節 Ig 的 異 質 性

　　Ig的異質性的表現：不同抗原表位刺激機體所產生的不同類型的Ig。其識別抗原的特異性不同，其重鏈類別和輕鏈類別也有差異

　　不同抗原表位誘導的同一類型的Ig，其識別抗原的特異性不同

　　一、Ig的類型

　　(一)類：按重鏈(γ、α、μ、δ、ε)分為：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五類。

　　(二)亞類：IgG有IgG1～IgG4， IgA有IgA1、IgA2。

　　(三)型：按輕鏈分為κ、λ兩型。

　　(四)亞型：根據輕鏈C區N端氨基酸排列的差異分為亞型，如：λ鏈190氨基酸為亮氨酸時，稱OZ(+);為精氨酸時，稱OZ(-)。

　　二、外原因素所致的異質性——Ig的多樣性

　　不同表位的抗原可刺激機體產生針對不同表位的特異性抗體。針對同一抗原表位可產生不同類型的抗體。因此，天然的多價抗原可刺激機體產生多種不同特異性的抗體。

　　故多樣性抗原的存在是導致Ig異質性的外源因素，是Ig異質性的物質基礎。

　　三、內源因素所致的異質性—— Ig的血清型

　　Ig本身也可激發機體產生特異性免疫應答(符合抗原的定義，即Ig也是抗原)。

　　Ig分子中含有三種不同的抗原表位，呈現出不同的免疫原性，分別為

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　　(一)同種型：存在于同種抗體分子中的相同抗原表位。系同一種屬所有個體Ig所共有的抗原特異性。同種型抗原表位主要存在于Ig的C區，可刺激異種動物產生抗體。

　　(二)同種異型：同一種屬不同個體間Ig分子也相互具有免疫原性，將同一種屬不同個體間Ig分子所具有的不同抗原特異性標志稱為同種異型。為個體特異標志，也主要存在于Ig C區，可刺激異種動物、同種其他個體產生抗體。

　　(三)獨特型(Id)是每個Ig分子V區(主要為CDR/HVR)氨基酸序列不同所顯示的不同免疫原性，稱為獨特型。

　　獨特型是每個針對不同抗原表位的Ig分子所特有的抗原特異性標志，其表位又稱獨特位。

　　每一Fab段V區均有5～6個獨特位。它們可刺激異種、同種異體、自體產生相應Ab，即抗獨特型Ab(AId)。

　　獨特型抗原表位可刺激異種動物、同種不同個體、自體產生抗體(抗獨特型抗體)。

　　第三節 Ig的功能

　　一、V區的功能

　　識別并特異性結合抗原(CDR起決定性作用)。

　　Ig分子結合抗原表位的個數稱為抗原結合價。IgG、IgE、IgD為雙價;SIgA為4價;IgM為5價。

　　Ab V區與Ag特異性結合的生物學作用是：

　　(1)在體內 ①中和毒素、中和病毒(IgG和IgA);

　?、谧钄嗖≡w入侵(抑制細菌等病原體粘附到宿主細胞);

　?、?借助Fc段)破壞清除病原體等免疫防御功能。

　　(2)B細胞膜表面:mIgM、mIgD等是其抗原識別受體(BCR)，起特異性識別抗原分子的作用。

　　(3)在體外Ab與Ag結合，可引起各種Ag、Ab反應，可用于抗原抗體的檢測和功能判斷。

　　另外， Ab Fab段與Ag特異性結合還可以引起Ab分子自身發生構型改變，使Fc段的活性表現出來。

　　二、C區的功能

　　(一)激活補體(表現出多種效應功能)

　　1.IgG1、IgG2、IgG3和IgM與Ag結合后，發生構型改變暴露CH2和CH3的補體結合點，可通過經典途徑激活補體。

　　(IgM、IgG1、IgG3能力強;IgG2較弱)

　　2.聚合的IgA、IgE、IgG4可通過旁路途徑激活補體。

　　3.IgD不能激活補體

　　(二)結合Fc段受體

　　1.調理作用：是指Ab、補體促進吞噬細胞吞噬細菌等Ag的作用。

　　Ab的調理作用是指IgG(特別是IgG1和 IgG3)、IgA抗體的Fc段與中性粒細胞、巨噬細胞上的相應Fc受體結合，從而促進吞噬細胞的吞噬Ab結合的Ag的作用。

　　2.Ab依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC )

　　指具有殺傷活性的表達Fc受體的NK細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞等通過識別Ab的Fc段(結合Fc段)，直接殺傷被Ab結合的靶細胞。NK細胞是介導ADCC的主要細胞。

　　3.介導 Ⅰ型超敏反應

　　IgE為親細胞抗體。其Fc段與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的高親和力IgE Fc受體( FcεRⅠ)結合后，如與相應Ag結合，即可促進這些細胞合成和釋放生物活性物質，引起Ⅰ型超敏反應 。

　　(三)穿過胎盤和粘膜

　　1. IgG的Fc段可與胎盤母體一側滋養層細胞的FcRn(一種特異性IgG輸送蛋白)結合，從而轉移到滋養層細胞內，并主動進入胎兒血液循環中。這種自然被動免疫對新生兒很重要。IgG是唯一能通過胎盤的Ig。

　　2. 分泌型IgA可通過呼吸道和消化道的粘膜，是粘膜局部免疫的最主要因素。

　　(另外，Ab對免疫應答有調節作用。)

　　第四節 各類Ig的特性與功能

　　一、IgG

　　1.出生后3個月開始合成(3～5歲接近成人水平)。占血清Ig總量的75%～80%(最多)。有4個亞類，半壽期約為20～23天(最長)。是再次應答的主要Ab。

　　2.分布廣泛(是血液和胞外液的主要Ab)，有多種重要免疫學效應，是抗感染的“主力軍”。

　　3. IgG1、IgG3、IgG4可穿過胎盤屏障，在新生兒抗感染中起重要作用。

　　4. IgG1、IgG2、IgG3可通過經典途徑激活補體。

　　5.調理作用

　　6.ADCC作用

　　7.IgG1、IgG2、IgG4 可結合SPA，可用于診斷。

　　8.中和毒素和病毒(IgG也參與某些自身免疫病和Ⅱ，Ⅲ超敏反應)

　　二、 IgM(占血Ig總量的5%～10%)

　　1.單體IgM表達在B細胞表面，是BCR 的主要成分。

　　2.分泌型IgM為分子量最大的Ig(五聚體)，又稱巨球蛋白。主要存在于血液中。

　　3.比IgG更易激活補體(經典途徑)。

　　4.天然血型Ab為IgM，參與輸血反應。

　　5.在個體發育過程中最早合成和分泌的Ab，胚胎晚期即可產生，故臍帶血IgM升高可提示宮內感。

　　6.是初次體液免疫應答過程中最早出現的Ab，是機體抗感染的 “先頭部隊”。血清中檢出IgM提示新近發生感染，用于早期診斷。

　　7. 只表達mIgM是未成熟B細胞的標志。

　　三、 IgA

　　1.分為兩型：血清型IgA ：主要為單體，占血清Ig總量10%～15%。

　　分泌型IgA(,SIgA)：為二聚體，有J鏈和分泌片，是外分泌液中的主要Ab類別，主要存在于胃腸道、支氣管分泌液和初乳(嬰兒的自然被動免疫)、唾液、淚液中。(見P42 圖4-10)

　　2. SIgA在粘膜局部抗感染中發揮重要作用(邊防軍)，既可阻止病原體粘附到細胞表面，又可中和毒素。

　　新生兒易患呼吸道、胃腸道感染可能與sIgA合成不足有關。

　　四、IgD

　　1.血清含量很低(30μg/ml，血清Ig總量的0.2%)。半壽期僅3天(與鉸鏈區長有關)。分為膜型和血清型兩種。

　　2.血清型IgD生物學功能尚不清楚。

　　3.膜型IgD參與構成BCR，見于成熟B細胞。

　　未成熟B細胞僅表達mIgM

　　成熟B細胞同時表達mIgM和mIgD，稱為初始B細胞

　　活化B細胞或記憶B細胞mIgD逐漸消失

　　五、IgE

　　1.血清含量最少(5×10-5mg/ml)。

　　2.為親細胞Ab，其CH2和CH3結構域可與肥大細胞、嗜堿性粒細胞上的高親和力FcεRⅠ結合，此后再與抗原結合即可引起Ⅰ型超敏反應。

　　3.IgE可能與機體抗寄生蟲免疫有關。

　　第五節 人工制備抗體

　　(一)多克隆抗體(pAb)是用Ag(含有多種epitopes)免疫動物后，從其血清中提取的Ab。為多種Ab的混合物，故名。

　　獲得pAb的主要途徑有：動物免疫血清，恢復期病人，免疫接種人群

　　pAb的優勢是：⑴作用全面(中和、調理、補體介導的細胞毒作用等，在體外容易容易出現凝集和沉淀反應。)

　?、苼碓磸V泛，容易制備

　　pAb的缺點是：⑴特異性不高，易發生交叉反應

　?、撇灰状罅恐苽?/p>

　　(二)單克隆抗體(mAb)是由一個B細胞雜交瘤克隆合成和分泌的抗單一抗原表位的特異性Ab。

　　1975年Kohler和Milstein采用細胞融合技術使可產生特異性抗體的免疫小鼠脾臟B細胞與長壽的小鼠惡性骨髓瘤細胞融合，篩選出可產生Ab的雜交瘤細胞并克隆化制成。

　　mAb的Ag結合部位和同種型都相同。因此具有下優點：①結構均一、純度高;②特異性強;③交叉反應少;④效價高(即Ab濃度高);

　?、葜苽涑杀镜停纱罅可a。在疾病的預防、診斷和治療上有廣泛的用途。

　　缺點是：①對人具有較強的免疫原性;②體外抗原抗體結合試驗不易出現可見反應。

　　(三)基因工程抗體：是即可保持mAb的均一性、特異性強的優點，又能克服鼠源性的弊端的新型Ab。

　　基本思路是將部分或全部人源抗體的編碼基因，克隆到真核或原核表達系統中，體外表達嵌合抗體或人源化Ab;或培育出剔除自身抗體編碼基因，又敲入人Ig基因的小鼠等動物，通過抗原免疫，再用該動物的脾B細胞與人骨髓瘤細胞融合，即可產生完全人mAb。

　　1.人-鼠嵌合Ab V區是鼠源的，C區是人源的 Ab。

　　2.人源化Ab

　　3.雙特異性Ab

　　4.小分子Ab

　　目前，基因工程抗體已成功應用于臨床上，治療腫瘤及自身免疫性疾病。

　　例題：

　　1.Ig分子的基本結構是

　　A. 由2條不同的重鏈和2條不同的輕鏈組成的四肽鏈結構

　　B. 由1條重鏈和1條輕鏈組成的二肽鏈結構

　　C. 由2條相同的重鏈和2條相同的輕鏈組成的四肽鏈結構

　　D. 由1條重鏈和2條輕鏈組成的三肽鏈結構

　　E. 由4條相同的肽鏈組成的四肽鏈結構

　　2. 木瓜蛋白酶水解IgG所獲片段中，能與抗原特異結合的是

　　A.Fab段 B.Fc段 C.F(ab)2 段 D.pFc’段

　　E.以上均不對

　　3. IgM的重鏈是

　　A.α鏈 B.γ鏈 C.δ鏈 D.ε鏈 E.μ鏈

　　參考答案

　　1.C2.A3.E

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