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　　同種異體器官移植排斥的機制

　　同種異體間的器官移植一般均會發生排斥反應，本質上乃受者免疫系統針對供者移植物抗原的免疫應答，T細胞在移植排斥反應中起關鍵作用。

　　一、介導同種移植排斥反應的抗原

　　引起移植排斥反應的抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。

　　(一)主要組織相容性抗原(MHC抗原)

　　能引起強烈排斥反應的移植抗原稱為主要組織相容性抗原，在人類最重要者為HLA抗原。本質上，供、受者間HLA型別差異是發生急性移植排斥反應的主要原因(見第八章)。

　　(二)次要組織相容性抗原

　　次要組織相容性抗原(minor histocompatibility antigen, mH抗原)表達于機體組織細胞表面，主要包括兩類：①性別相關的mH抗原，即雄性動物所具有的Y染色體基因編碼產物，其主要表達于精子、表皮細胞及腦細胞表面;②常染色體編碼的mH抗原，在人類包括HA-1～HA-5等，其中某些表達于機體所有組織細胞，某些僅表達于造血細胞和白血病細胞。HLA完全相同的供、受者間進行移植所發生的排斥反應(尤其是GVHR)，主要由mH抗原所致。

　　(三)其他參與排斥反應發生的抗原

　　1.人類ABO血型抗原 其主要分布于紅細胞表面，也表達于肝、腎等組織細胞和血管內皮細胞表面。若供、受者間ABO血型不合，受者血清中血型抗體可與供者移植物血管內皮細胞表面ABO抗原結合，通過激活補體而引起血管內皮細胞損傷和血管內凝血，導致超急性排斥反應。?

　　2.組織特異性抗原 指特異性表達于某一器官、組織或細胞表面的抗原，如血管內皮細胞抗原和皮膚抗原等。

　　二、T細胞識別同種抗原的機制

　　同種反應性T細胞是參與同種異體移植排斥反應的關鍵效應細胞，其可通過直接和間接途徑識別同種抗原。

　　(一)直接識別

　　直接識別(direct recognition)指受者的同種反應性T細胞(alloreactive T cell)直接識別供者APC表面抗原肽-供者的同種MHC分子復合物(pMHC)，并產生免疫應答。直接識別的過程是：移植物中殘留有白細胞即過客白細胞(passenger leukocyte)，包括成熟的DC和巨噬細胞等APC;移植物血管與受者血管接通后，受者T細胞進入移植物中，移植物內的供者過客白細胞(APC)也可進入受者血液循環或局部引流淋巴組織;由此，供者APC可與受者T細胞接觸，并將抗原肽-同種MHC分子復合物直接提呈給后者，引發移植排斥反應。直接識別過程中，受者同種反應性T細胞TCR所識別的pMHC，主要是供者APC表面的外來抗原肽-供者MHC分子或供者自身肽-供者MHC分子。直接識別機制在移植早期急性排斥反應中起重要作用。?

　　(二)間接識別

　　間接識別(indirect recognition)指供者移植物的脫落細胞或MHC抗原經受者APC攝取、加工、處理，以供者MHC來源的抗原肽-受者MHC分子復合物的形式提呈給受者T細胞，使其識別并活化。間接識別在急性排斥反應中晚期和慢性排斥反應中起重要作用。

　　三、移植排斥反應的效應機制

　　(一)針對移植物的細胞免疫應答效應

　　T細胞介導的細胞免疫應答在移植排斥反應的效應機制中發揮關鍵作用。尤其在同種異體急性排斥反應中，CD4+Th1細胞是主要的效應細胞，其機制為：①受者CD4+Th細胞通過直接或間接途徑識別移植抗原并被激活;②在移植物局部所產生趨化因子等作用下，出現以單個核細胞(主要是Th1細胞和巨噬細胞)為主的細胞浸潤：③活化的Th1細胞、巨噬細胞等釋放多種炎性細胞因子(如IFN-γ、IL-2等)，導致遲發型超敏反應性炎癥，造成移植物組織損傷。此外，CD8+CTL在移植物的損傷機制中也發揮重要作用

　　(二)針對移植物的體液免疫應答效應

　　移植抗原特異性CD4+Th2細胞被激活，可輔助B細胞活化并分化為漿細胞，進一步分泌針對同種異型抗原的特異性抗體。抗體可發揮調理作用、免疫黏附、ADCC和CDC作用等，通過固定補體、損傷血管內皮細胞、介導凝血、血小板聚集、溶解移植物細胞和釋放促炎性介質等多種機制，參與排斥反應發生。一般而言，除超急性排斥反應外，抗體在急性移植排斥反應中不起重要作用。

　　(三)參與移植排斥反應的非特異性效應機制

　　同種移植物首先引發固有免疫應答，導致移植物炎癥反應及相應組織損傷，隨后才發生特異性免疫排斥反應。同種器官移植術中，諸多因素可啟動移植物非特異性損傷，例如：①外科手術所致的機械性損傷;②移植物被摘取并植入受者體內的過程中經歷缺血和缺氧，可致組織損傷;③移植物植入并恢復血循環經歷缺血-再灌注，通過產生大量氧自由基而損傷組織細胞。上述作用的綜合效應是誘導細胞應激，繼發炎性“瀑布式”反應，導致移植物組織細胞發生炎癥、損傷和死亡。

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